Аннотация

Кожа, являясь основным барьером между организмом и окружающей средой, постоянно подвергается воздействию различных факторов окружающей среды, которые существенно влияют на её геномную целостность и ускоряют процессы старения. В этом кратком обзоре обобщены современные знания о молекулярных механизмах старения кожи, вызванного воздействием окружающей среды, и особое внимание уделяется влиянию ультрафиолетового излучения на геном кожи. Недавние исследования (2010–2025 гг.) позволили сделать прорывные открытия в области концепции «экспозама кожи». Они продемонстрировали, что ультрафиолетовое излучение вызывает характерные сигнатурные мутации с определёнными переходами T>C наряду с каноническими переходами C>T и активирует сложные молекулярные пути, ведущие к фотостарению. Помимо ультрафиолетового излучения, загрязнение воздуха и факторы образа жизни способствуют старению кожи посредством частично совпадающих, но всё же различных молекулярных механизмов. Появляются новые данные, свидетельствующие о значительном синергетическом эффекте. Недавние клинические исследования показали, что эпигенетические модификации, в частности изменения в метилировании ДНК, опосредуют долгосрочное воздействие окружающей среды на кожу и представляют собой потенциально обратимые мишени для вмешательства. В этом обзоре критически рассматриваются стратегии защиты, основанные на геномике, в том числе антиоксидантные вмешательства, нацеленные на путь Nrf2/ARE, и персонализированные подходы, основанные на генетической предрасположенности, а также анализируются практические препятствия на пути их реализации.

1. Введение

Кожа — самый большой орган тела, который служит основным защитным барьером от физических, химических и биологических повреждений внутренних тканей [1, 2]. Постоянное воздействие окружающей среды делает кожу особенно уязвимой к внешним повреждениям, которые существенно влияют на её геномную целостность и ускоряют процессы старения [3]. Старение кожи приводит к постепенному снижению её физиологических функций и повышению уязвимости к заболеваниям. Оно обусловлено двумя различными, но взаимосвязанными механизмами: внутренним старением (хронологическим, генетически обусловленным) и внешним старением (вызванным воздействием окружающей среды, в первую очередь ультрафиолетовым излучением и загрязнением) [4].

Экспозом старения кожи, который включает в себя все негенетические факторы, способствующие внешнему старению кожи, стал революционной основой для понимания того, как факторы окружающей среды влияют на кожу [5]. К ним относятся ультрафиолетовое излучение (УФИ), загрязнение воздуха, табачный дым, питание и другие факторы образа жизни. Среди них УФИ является основным фактором окружающей среды, вызывающим внешнее старение кожи [6]. Как УФ-А, так и УФ-В излучение повреждают ядерную и митохондриальную ДНК посредством прямых и косвенных механизмов, создавая характерные сигнатурные мутации и активируя сложные молекулярные пути, ведущие к фотостарению [7].

Недавние научные дискуссии были сосредоточены на относительном вкладе генетических факторов и факторов окружающей среды в старение кожи. Появляются новые данные, свидетельствующие о значительном взаимодействии генов и окружающей среды, которое может объяснить различия в фенотипах старения у разных групп населения [8]. Кроме того, открытие того факта, что вызванные ультрафиолетовым излучением мутации могут сохраняться в фенотипически нормальной коже и потенциально приводить к клональной экспансии, представляет собой смену парадигмы в нашем понимании фотостарения и канцерогенеза [9].

В этом кратком обзоре обобщены современные представления о молекулярных механизмах, лежащих в основе старения кожи, вызванного воздействием окружающей среды. Особое внимание уделяется влиянию факторов окружающей среды на геном кожи. Изучив эти механизмы на молекулярном уровне на основе последних исследований (2010–2025 гг.), мы предлагаем потенциальные мишени для стратегий вмешательства и профилактики, а также критически анализируем существующие противоречия и пробелы в знаниях в этой области.

Для этого обзора был проведён систематический поиск литературы в базах данных PubMed, Scopus и Web of Science. В различных комбинациях использовались следующие ключевые слова и фразы: «старение кожи», «фотостарение», «ультрафиолетовое излучение», «геномика кожи», «повреждение ДНК», «эпигенетика», «загрязнение», «антиоксиданты» и «стратегии защиты». Мы включили в обзор оригинальные исследовательские статьи, систематические обзоры и метаанализы, опубликованные в период с января 2010 года по март 2025 года, отдавая предпочтение работам, опубликованным за последние пять лет. Из 1876 статей, найденных в ходе первоначального поиска, мы отобрали 257 для подробного анализа на основе их актуальности, научной обоснованности и цитируемости. После тщательного анализа в этот мини-обзор были включены 47 статей, поскольку они содержат наиболее полную и актуальную информацию о молекулярных механизмах старения кожи, вызванного воздействием окружающей среды.

2. Молекулярные механизмы воздействия окружающей среды на кожу

2.1. Повреждение ДНК под воздействием УФ-излучения и характерные мутации

Ультрафиолетовое излучение повреждает ядерную и митохондриальную ДНК с помощью прямых и косвенных механизмов [10, 11]. УФ-излучение спектра В (280–315 нм) повреждает ДНК, образуя пиримидин-пиримидиновые димеры, в основном димеры тимин-тимин, которые могут приводить к мутациям в определённых генах, в том числе в гене-супрессоре опухолей p53 [12]. Эти фотопродукты деформируют спираль ДНК, что может привести к мутациям во время репликации, если не будет проведена правильная репарация. За удаление этих фотопродуктов в первую очередь отвечает механизм эксцизионной репарации нуклеотидов (NER), и нарушения в этом механизме значительно повышают восприимчивость к повреждениям, вызванным ультрафиолетовым излучением [12].

УФ-излучение (315–400 нм) в первую очередь косвенно повреждает ДНК, вызывая образование активных форм кислорода (АФК), которые окисляют гуаниновые основания с образованием 8-гидрокси-2'-дезоксигуанидина (8OHDG) [13]. Это соединение может быть дополнительно окислено до 8-оксо-2'-дезоксигуанидина (8oxoDG). Эти окислительные модификации являются признаками старения тканей и возрастных заболеваний. За восстановление этих окислительных повреждений ДНК отвечает механизм эксцизионной репарации оснований [14].

Обзор 2024 года показал, что УФ-излучение вызывает более сложные мутации, чем считалось ранее [15]. Хотя переходы C>T в дипиримидиновых сайтах рассматривались с использованием канонических УФ-мутаций (USM), полноэкзомное секвенирование первичных кератиноцитов человека, подвергшихся воздействию УФ-В излучения, показало, что переходы T>C также широко распространены. Кроме того, они выявили 5′-ACG-3′ как распространённый мотив последовательности, связанный с переходами C>T, что позволило по-новому взглянуть на молекулярные признаки УФ-повреждений.

Эти USM служат измеримым индикатором повреждения ДНК, вызванного ультрафиолетовым излучением, и встречаются в коже, подвергшейся воздействию солнца, значительно чаще, чем в коже, не подвергавшейся воздействию солнца. Среднее количество USM на образец увеличивается в три раза [9]. Недавние исследования показали, что эти мутации способствуют клональному размножению поражённых клеток, выступая в качестве ранних клональных мутаций [9, 16]. Это открытие имеет большое значение для понимания процесса перехода от фотостарения кожи к предраковым состояниям, поскольку оно позволяет предположить, что в внешне нормальной коже, подвергшейся фотостарению, могут находиться клетки с преимуществами в селективном росте.

2.2. Генетические детерминанты и молекулярные сигнальные пути

Недавние исследования выявили конкретные генетические локусы, связанные с фенотипами старения кожи. Метаанализ 2017 года показал, что существует множество локусов, тесно связанных со старением кожи, в том числе IRF4, MC1R и STXBP5L, которые участвуют в процессах пигментации [17]. Французское исследование показало, что гены WNT7B и PRKCA, участвующие в процессе «меланогенеза», связаны со старением кожи. Кроме того, ген DDB1, участвующий в процессе «эксцизионной репарации нуклеотидов», может играть роль в процессах старения в целом [18]. Это говорит о том, что различные проявления старения кожи могут иметь общие молекулярные механизмы, но при этом задействовать и отдельные пути.

УФ-излучение запускает несколько сигнальных путей, которые способствуют фотостарению. Основным механизмом является вызванная УФ-излучением выработка матриксных металлопротеиназ (ММП), которые разрушают дермальный коллаген и приводят к появлению характерных морщин и снижению эластичности фотостарой кожи [19]. Активация ММП на уровне транскрипции в основном контролируется комплексом факторов транскрипции активатор-белок-1 (AP-1), который запускается сигнальными путями MAPK, вызванными УФ-излучением [20, 21].

Помимо хорошо изученного сигнального пути MAPK/AP-1, недавние исследования подчеркнули важную роль сигнального пути ядерного фактора κB (NF-κB) в фотостарении. Исследование 2022 года показало, что хроническое воздействие УФ-излучения активирует сигнальный путь NF-κB, что приводит к устойчивому воспалению и ускоренному старению [22]. Путь ядерного фактора, родственного эритроидному фактору 2, стал важнейшим регулятором клеточной защиты от окислительного стресса, вызванного УФ-излучением. В нормальных условиях Nrf2 связывается с Keap1 в цитоплазме, что приводит к его деградации. При окислительном стрессе это взаимодействие нарушается, что позволяет Nrf2 переместиться в ядро, где он связывается с элементами антиоксидантного ответа в промоторах генов. Это активирует транскрипцию множества генов цитопротекции, в том числе тех, которые участвуют в синтезе глутатиона и детоксикации АФК. Недавние исследования показали, что активация пути Nrf2/ARE (антиоксидантный элемент ответа) помогает предотвратить фотостарение кожи за счёт усиления антиоксидантной защиты и уменьшения повреждений ДНК [23].

Путь янус-киназы/преобразователя сигнала и активатора транскрипции также играет роль в воспалении кожи, вызванном ультрафиолетовым излучением, и фотостарении. Этот путь активируется различными цитокинами, выделяющимися при воздействии ультрафиолета, а активированные STAT-белки регулируют гены, участвующие в воспалении и ремоделировании матрикса. В коже, подверженной фотостарению, постоянная передача сигналов JAK/STAT способствует хроническому воспалению и деградации коллагена.

Клеточное старение — ещё один важный механизм фотостарения. УФ-излучение вызывает преждевременное старение клеток кожи, особенно фибробластов, из-за повреждения ДНК и укорочения теломер [24, 25]. Стареющие клетки нарушают гомеостаз тканей, выделяя воспалительные цитокины, протеазы и факторы роста, которые вместе образуют секреторный фенотип, связанный со старением [26].

Важно отметить, что люди с генетическими заболеваниями кожи часто демонстрируют повышенную чувствительность к факторам окружающей среды. Например, у пациентов с пигментной ксеродермой, у которых есть мутации в генах репарации ДНК, наблюдается повышенная чувствительность к солнечному свету и ускоренное фотостарение из-за нарушения способности восстанавливать повреждения ДНК, вызванные ультрафиолетовым излучением. Точно так же факторы окружающей среды могут усугублять такие заболевания, как атопический дерматит, у людей с мутациями в гене филаггрина, ещё больше нарушая барьерную функцию кожи. Такое взаимодействие генов и окружающей среды подчёркивает важность учёта генетической предрасположенности при оценке влияния окружающей среды на здоровье кожи.

3. Помимо ультрафиолета: другие факторы окружающей среды, влияющие на геномику кожи

Загрязнители окружающей среды, такие как полициклические ароматические углеводороды (ПАУ), твёрдые частицы (ТЧ) и летучие органические соединения (ЛОС), в значительной степени влияют на старение кожи посредством различных механизмов. Эти загрязнители способствуют выработке активных форм кислорода (АФК), вызывая окислительное повреждение клеток кожи и компонентов внеклеточного матрикса. Кроме того, они провоцируют хроническое воспаление и нарушают кожный барьер, что приводит к увеличению трансэпидермальной потери воды и снижению увлажнённости кожи [6, 27, 28].

Твердые частицы, особенно PM2.5 (частицы диаметром менее 2,5 мкм), могут проникать в кожу и вызывать окислительный стресс и воспалительные реакции. Исследование 2017 года показало, что воздействие твердых частиц активирует сигнальный путь арилуглеводородного рецептора (AhR), что приводит к повышению уровня матриксных металлопротеиназ и снижению выработки коллагена [29]. Клинические исследования показали, что у людей, живущих в сильно загрязнённых городских районах, признаки старения кожи проявляются на 27 % сильнее, чем у тех, кто живёт в сельской местности с аналогичным уровнем воздействия ультрафиолета [30].

Недавние исследования показали, что загрязнение воздуха может вызывать определённые эпигенетические изменения в клетках кожи. Исследование 2016 года показало, что воздействие загрязнённого воздуха, связанного с дорожным движением, приводит к характерным изменениям в метилировании ДНК, особенно в генах, участвующих в воспалительных процессах и реакциях на окислительный стресс [31]. Эти эпигенетические изменения представляют собой молекулярную память о воздействии загрязнённого воздуха и могут способствовать долгосрочным последствиям для кожи.

Образ жизни существенно влияет на процессы старения кожи. Такие факторы, как курение, употребление алкоголя, режим сна и питание, влияют как на внутренние, так и на внешние механизмы старения [32, 33]. Курение приводит к образованию свободных радикалов и снижению уровня антиоксидантов, что ускоряет разрушение коллагена и образование морщин [34]. Аналогичным образом чрезмерное употребление алкоголя и диета с высоким содержанием обработанных продуктов или фастфуда способствуют окислительному стрессу из-за образования свободных радикалов и конечных продуктов гликирования (КПГ), которые связывают коллагеновые волокна и снижают эластичность кожи.

Помимо фотостарения, важную роль в канцерогенезе кожи играют факторы окружающей среды. УФ-излучение является основным канцерогеном для кожи, вызывающим характерные мутации в таких генах, как TP53, NOTCH и PTCH1. Генетические факторы существенно влияют на предрасположенность к раку кожи, вызванному воздействием окружающей среды. Например, у людей с полиморфизмом гена рецептора меланокортина-1 (MC1R), который связан со светлой кожей и рыжими волосами, снижена способность к репарации ДНК и повышен риск развития меланомы и немеланомного рака кожи при воздействии УФ-излучения. Взаимодействие между генетической предрасположенностью и воздействием окружающей среды показывает, как персонализированные геномные профили могут помочь в разработке стратегий профилактики рака кожи.

4. Эпигенетические механизмы старения кожи, вызванного воздействием окружающей среды

На метилирование ДНК, наиболее изученный эпигенетический маркер, могут влиять факторы окружающей среды, такие как ультрафиолетовое излучение. Хотя связь между ультрафиолетовым излучением и мутациями ДНК хорошо известна, новые исследования показывают, что воздействие ультрафиолета также вызывает эпимутации — изменения в паттернах метилирования клеток эпидермиса [35].

Другое исследование выявило различия в эпигенетических профилях фотоповреждённой и естественно состарившейся кожи. Было установлено, что общая потеря метилирования ДНК в фотоповреждённой коже может быть вызвана снижением уровня фолиевой кислоты, что препятствует метилированию с помощью метильного донора S-аденозилметионина (SAM). Кроме того, окислительное повреждение ДНК может препятствовать распознаванию меток метилирования поддерживающей ДНК-метилтрансферазой DNMT1.

Клинические исследования, в ходе которых сравнивалась кожа, подвергавшаяся воздействию солнечных лучей, и кожа, защищенная от солнца, у одних и тех же людей, выявили более 2000 участков с дифференциальным метилированием. Эти участки демонстрируют значительное обогащение сигнальными путями, связанными с клеточной адгезией, воспалением и организацией внеклеточного матрикса [35, 36]. Было доказано, что хроническое воздействие УФ-излучения вызывает глобальное гипометилирование ДНК, подобное тому, которое наблюдается в раковых клетках, что потенциально может способствовать нестабильности генома [37]. С другой стороны, под воздействием ультрафиолета в коже происходит сайт-специфическое гиперметилирование генов-супрессоров опухолей и генов репарации ДНК, что может ослабить механизмы клеточной защиты [38].

Важной перспективной особенностью эпигенетических механизмов старения кожи является их обратимость, что создает потенциал для терапевтических вмешательств. Недавние клинические исследования показали, что некоторые эпигенетические изменения, связанные с фотостарением, можно частично обратить вспять с помощью различных методов. Местные ретиноиды, которые уже давно используются для лечения фотостарения, влияют на регуляцию транскрипции (через RAR/RXR) и ремоделирование внеклеточного матрикса, а не на эпигенетическое восстановление метилирования ДНК (Таблица 1). Хотя эпигенетическая терапия (например, с использованием пептида 14) выглядит многообещающе, основной антивозрастной эффект ретиноидов обусловлен синтезом коллагена, ингибированием матриксных металлопротеиназ и антиоксидантными свойствами [39]. Среди новых методов эпигенетической терапии особого внимания заслуживает пептид 14 (синтетический тетрапептид AAPK), который ингибирует ДНК-метилтрансферазу 1 (DNMT1), тем самым предотвращая гиперметилирование определенных генов, участвующих в гомеостазе кожи, и аномальное метилирование, вызванное ультрафиолетовым излучением. Клинические исследования показали, что местное применение пептида 14 может частично восстановить нормальный паттерн метилирования ДНК в фотоповрежденной коже. Клинические испытания неизменно демонстрируют эффективность третиноина в борьбе с фотостарением за счет синтеза коллагена, ингибирования матриксных металлопротеиназ и ремоделирования эпидермиса [40].

Таблица 1 Генетически обусловленные стратегии защиты от старения кожи под воздействием окружающей среды.

Защитная стратегия	Молекулярные мишени	Механизм действия	Проблемы с внедрением
Ретиноиды для местного применения	Фактор транскрипции AP-1 белок c-Jun Закономерности метилирования ДНК	Подавляет экспрессию ММР, вызванную УФ-излучением Предотвращает накопление c-Jun Нормализует аномальное метилирование ДНК	Раздражение и светочувствительность Проблемы с соблюдением режима из-за побочных эффектов Противопоказано во время беременности
Активизаторы пути Nrf2/ARE	Фактор транскрипции Nrf2 Белок Keap1 Элементы антиоксидантной реакции	Усиливает эндогенную антиоксидантную защиту Уменьшает окислительное повреждение ДНК Модулирует воспалительные реакции	Специфичность активации Потенциал горметических эффектов Проблемы с доставкой активных соединений
Персонализированные Генетические Подходы	Полиморфизм генов репарации ДНК Варианты генов антиоксидантной защиты Варианты гена пигментации	Индивидуальные меры, основанные на генетической предрасположенности  Целенаправленное добавление для конкретных путей  Индивидуальные схемы фотозащиты	Высокие затраты на генетическое тестирование Ограниченная проверка связи между генами и вмешательством Вопросы конфиденциальности Сложность преобразования генетических данных в методы лечения
Физические вмешательства и вмешательства сообщества	Прямая защита от ультрафиолета Изменение окружающей среды Изменение поведения	Блокирует более 98 % УФ-излучения благодаря ткани с UPF 50+ Фильтрует ультрафиолетовое излучение с помощью архитектурных вмешательств Обучает защитному поведению	Соблюдение требований к защитной одежде Затраты на реализацию общественных программ Культурные барьеры, препятствующие изменению поведения Соблюдение Соблюдение баланса между защитой от солнца и потребностями в витамине D

5. Стратегии защиты: геномные подходы

Полностью трансретиноевая кислота (tRA) обладает большим потенциалом в предотвращении фотостарения путем подавления экспрессии ММП, индуцированной УФ-излучением, и защиты коллагена от разрушения [41]. Этот механизм работает путем ингибирования вызванного ультрафиолетом накопления белка c-Jun, который необходим для экспрессии гена MMP, вероятно, путем стимулирования его деградации по убиквитин-протеасомному пути [42]. Трансформирующий фактор роста бета (TGF-β) играет решающую роль в гомеостазе и восстановлении кожи, стимулируя выработку внеклеточного матрикса и регулируя функцию фибробластов. В нормальной коже TGF-β стимулирует синтез коллагена, ингибирует деградацию матрикса и регулирует пролиферацию фибробластов. Однако хроническое воздействие ультрафиолета значительно подавляет передачу сигналов TGF-β, что приводит к снижению выработки коллагена и ускоренному старению кожи. Клинические исследования неизменно показывают, что ретиноиды (1) устраняют признаки фотостарения (морщины, пигментацию) за счёт ингибирования AP-1/MMP; (2) восстанавливают синтез коллагена за счёт активации передачи сигналов TGF-β и выработки проколлагена; (3) сохраняют эффективность в долгосрочной перспективе, что делает их краеугольным камнем в терапии фотостарения [40, 43, 44].

Недавние исследования были сосредоточены на использовании сигнального пути Nrf2/ARE в качестве стратегии фотозащиты (Таблица 1). Окислительный стресс, вызванный факторами окружающей среды, напрямую влияет на целостность генома кожи, вызывая повреждения ДНК и эпигенетические модификации. Фактор транскрипции Nrf2 служит основным регулятором, связывающим окислительный стресс с защитой генома в клетках кожи. При активации Nrf2 не только усиливает антиоксидантную защиту, но и активирует механизмы восстановления ДНК и влияет на эпигенетические модификации, которые поддерживают стабильность генома. Полиморфизмы в гене Nrf2 и его генах-мишенях связаны с разной степенью восприимчивости к фотостарению и раку кожи, что указывает на геномную основу различных реакций на стрессовые факторы окружающей среды. Воздействие на путь Nrf2/ARE с помощью натуральных соединений обеспечивает комплексную защиту от УФ-излучения, сочетая антиоксидантный, противовоспалительный и сохраняющий коллаген эффекты (рис. 1). Эти результаты подтверждают целесообразность разработки фитохимических методов лечения для профилактики фотостарения и рака кожи [45]. Такой подход представляет собой новую стратегию, направленную на усиление собственной антиоксидантной защиты кожи, а не просто на введение экзогенных антиоксидантов.

Рисунок 1 Схематическое изображение сигнального пути Nrf2/ARE в клетках кожи и его роли в защите генома. Факторы окружающей среды (ультрафиолетовые лучи, активные формы кислорода, загрязнение воздуха) вызывают окисление Keap1 (Kelch-like ECH-ассоциированного белка 1), высвобождая Nrf2 (ядерный фактор, родственный эритроидному фактору 2). Освободившийся Nrf2 перемещается в ядро, димеризуется с малыми белками Maf и связывается с элементами антиоксидантного ответа (ARE) в ДНК. Это активирует транскрипцию цитопротекторных генов: NQO1 (NAD(P)H хиноноксидоредуктаза 1, которая детоксифицирует хиноны и предотвращает окислительно-восстановительный цикл), HO-1 (гемооксигеназа-1, которая разлагает гем с образованием антиоксиданта биливердина), GST (глутатион S-трансферазы, которые конъюгируют электрофилы с глутатионом для детоксикации), GCLC и GCLM (каталитические и модификаторные субъединицы глутаматцистеинлигазы, которые катализировать стадию, ограничивающую скорость синтеза глутатиона). Эти ферменты в совокупности усиливают механизмы антиоксидантной защиты, нейтрализуют свободные радикалы, уменьшают окислительное повреждение ДНК и защищают от процессов старения кожи. Выделены три ключевых момента для терапевтических стратегий: (1) взаимодействие Nrf2 и Keap1, (2) связывание Nrf2 с ARE и (3) активация генов-мишеней [23, 45].

Персонализированные стратегии, учитывающие генетическую предрасположенность, становятся все более востребованными в области профилактики фотостарения (Таблица 1). Исследование 2021 года показало, что генетическое тестирование может выявить людей с полиморфизмами в генах, связанных с восстановлением ДНК, антиоксидантной защитой и воспалением, что позволяет разрабатывать индивидуальные меры [46]. Например, людям с полиморфизмами в гене MC1R, которые связаны со светлой кожей и повышенной чувствительностью к УФ-излучению, могут помочь более агрессивные стратегии фотозащиты и прием антиоксидантов [47].

Достижения в области геномного тестирования теперь позволяют более комплексно оценивать индивидуальную предрасположенность к кожным заболеваниям, вызванным воздействием окружающей среды. Подходы, основанные на секвенировании нового поколения, могут выявлять генетические варианты в путях, связанных с восстановлением после УФ-повреждений, реакцией на окислительный стресс и воспалением, что позволяет составлять персонализированные профили риска. Эти геномные данные могут служить основой для профилактических стратегий, подбора лечения и мониторинга терапевтических реакций при кожных заболеваниях, вызванных воздействием окружающей среды. По мере того как тестирование становится все более доступным, интеграция геномных данных в дерматологическую практику может изменить подход к лечению кожных заболеваний, вызванных воздействием окружающей среды, за счет возможности проведения действительно персонализированных вмешательств.

6. Обсуждение

Факторы окружающей среды, в частности ультрафиолетовое излучение, оказывают значительное влияние на геном кожи посредством сложных молекулярных механизмов, включающих повреждение ДНК, изменение экспрессии генов и эпигенетические модификации. Эти молекулярные изменения приводят к клиническим проявлениям фотостарения и ускоряют естественный процесс старения. Выявление конкретных генетических локусов и путей, связанных со старением кожи, позволяет определить цели для вмешательства и разработать персонализированные подходы к профилактике.

В этой области остаётся много спорных моментов и пробелов в знаниях. Роль различных факторов окружающей среды в старении кожи остаётся предметом дискуссий. Некоторые исследователи предполагают, что влияние загрязнения воздуха и образа жизни может быть недооценено по сравнению с воздействием ультрафиолетового излучения. Кроме того, до сих пор ведутся споры о реальной роли эпигенетики в старении кожи человека. Хотя исследования на животных и в лабораторных условиях продемонстрировали явные эпигенетические изменения в ответ на воздействие стрессовых факторов окружающей среды, остаётся неясным, в какой степени эти изменения влияют на фенотип старения кожи человека, а не являются его вторичными последствиями.

Будущие исследования должны быть направлены на разработку более точных геномных биомаркеров повреждения окружающей среды, изучение взаимодействия различных факторов окружающей среды и разработку персонализированных методов лечения с учетом индивидуальной генетической предрасположенности. К конкретным исследовательским вопросам, заслуживающим внимания, относятся следующие: (1) Как различные факторы окружающей среды взаимодействуют на молекулярном уровне и влияют на старение кожи? (2) Могут ли эпигенетические изменения в коже служить биомаркерами воздействия окружающей среды и старения? (3) Какова эффективность целенаправленных методов лечения, основанных на генетическом профилировании, по сравнению со стандартными подходами?

7. Заключение

В заключение отметим, что факторы окружающей среды оказывают значительное влияние на геном кожи посредством различных молекулярных механизмов, и понимание этих процессов даёт ценную информацию для разработки целенаправленных мер. Решая текущие проблемы, восполняя пробелы в знаниях и развивая инновационные направления исследований, мы можем улучшить наши возможности по предотвращению и смягчению последствий старения кожи, вызванного воздействием окружающей среды, что в конечном счёте улучшит состояние кожи и качество жизни различных групп населения.

Ссылки:

1 Yousef H, Alhajj M, Fakoya AO, Sharma S. Anatomy, skin (integument), epidermis. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 [accessed on 2025 Apr 19]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470464/

2 Calvo MJ, Navarro C, Durán P, Galan-Freyle NJ, Parra Hernández LA, Pacheco-Londoño LC, et al. Antioxidants in photoaging: from molecular insights to clinical applications. Int J Mol Sci. 2024;25(4):2403. doi: 10.3390/ijms25042403

3 Sharma P, Dhiman T, Negi RS, Oc A, Gupta K, Bhatti JS, et al. A comprehensive review of the molecular mechanisms driving skin photoaging and the recent advances in therapeutic interventions involving natural polyphenols. S Afr J Bot. 2024;166:466–82. doi: 10.1016/j.sajb.2024.01.035

4 Shin SH, Lee YH, Rho NK, Park KY. Skin aging from mechanisms to interventions: focusing on dermal aging. Front Physiol. 2023;14:1195272. doi: 10.3389/fphys.2023.1195272

5 Krutmann J, Schikowski T, Morita A, Berneburg M. Environmentally-induced (extrinsic) skin aging: exposomal factors and underlying mechanisms. J Investig Dermatol. 2021;141(4S):1096–103. doi: 10.1016/j.jid.2020.12.011

6 Parrado C, Mercado-Saenz S, Perez-Davo A, Gilaberte Y, Gonzalez S, Juarranz A. Environmental stressors on skin aging. Mechanistic insights. Front Pharmacol. 2019;10:759. doi: 10.3389/fphar.2019.00759

7 Cadet J, Douki T. Formation of UV-induced DNA damage contributing to skin cancer development. Photochem Photobiol Sci. 2018;17(12):1816–41. doi: 10.1039/c7pp00395a

8 Krutmann J, Bouloc A, Sore G, Bernard BA, Passeron T. The skin aging exposome. J Dermatol Sci. 2017;85(3):152–61. doi: 10.1016/j.jdermsci.2016.09.015

9 Wei L, Christensen SR, Fitzgerald ME, Graham J, Hutson ND, Zhang C, et al. Ultradeep sequencing differentiates patterns of skin clonal mutations associated with sun-exposure status and skin cancer burden. Sci Adv. 2021;7(1):eabd7703. doi: 10.1126/sciadv.abd7703

10 Pfeifer GP, Besaratinia A. UV wavelength-dependent DNA damage and human non-melanoma and melanoma skin cancer. Photochem Photobiol Sci. 2012;11(1):90–7. doi: 10.1039/c1pp05144j

11 Rastogi RP, Richa, Kumar A, Tyagi MB, Sinha RP. Molecular mechanisms of ultraviolet radiation-induced DNA damage and repair. J Nucleic Acids. 2010;2010:592980. doi: 10.4061/2010/592980

12 Marteijn JA, Lans H, Vermeulen W, Hoeijmakers JHJ. Understanding nucleotide excision repair and its roles in cancer and ageing. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014;15(7):465–81. doi: 10.1038/nrm3822

13 Ravanat JL, Cadet J, Douki T. Oxidatively generated DNA lesions as potential biomarkers of in vivo oxidative stress. Curr Mol Med. 2012;12(6):655–71. doi: 10.2174/156652412800792651

14 Krokan HE, Bjørås M. Base excision repair. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2013;5(4):a012583. doi: 10.1101/cshperspect.a012583

15 Laughery MF, Wilson HE, Sewell A, Stevison S, Wyrick JJ. The surprising diversity of UV—induced mutations. Adv Genet. 2024;5(2):2300205. doi: 10.1002/ggn2.202300205

16 Rane JK, Frankell AM, Weeden CE, Swanton C. Clonal evolution in healthy and premalignant tissues: implications for early cancer interception strategies. Cancer Prev Res. 2023;16(7):369–78. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-22-0469

17 Law MH, Medland SE, Zhu G, Yazar S, Viñuela A, Wallace L, et al. Genome-wide association shows that pigmentation genes play a role in skin aging. J Investig Dermatol. 2017;137(9):1887–94. doi: 10.1016/j.jid.2017.04.026

18 Rahmouni M, Laville V, Spadoni JL, Jdid R, Eckhart L, Gruber F, et al. Identification of new biological pathways involved in skin aging from the analysis of French women genome-wide data. Front Genet. 2022;13:836581. doi: 10.3389/fgene.2022.836581

19 Quan T, Qin Z, Xia W, Shao Y, Voorhees JJ, Fisher GJ. Matrix-degrading metalloproteinases in photoaging. J Investig Dermatol Symp Proc. 2009;14(1):20–4. doi: 10.1038/jidsymp.2009.8

20 Oh JH, Joo YH, Karadeniz F, Ko J, Kong CS. Syringaresinol inhibits UVA-induced MMP-1 expression by suppression of MAPK/AP-1 signaling in HaCaT keratinocytes and human dermal fibroblasts. Int J Mol Sci. 2020;21(11):3981. doi: 10.3390/ijms21113981

21 Kim C, Ryu HC, Kim JH. Low-dose UVB irradiation stimulates matrix metalloproteinase-1 expression via a BLT2-linked pathway in HaCaT cells. Exp Mol Med. 2010;42(12):833–41. doi: 10.3858/emm.2010.42.12.086

22 Zhao HC, Xiao T, Chen YJ. Ultraviolet induced skin inflammation. Int J Dermatol Venereol. 2021;4(4):229. doi: 10.1097/JD9.0000000000000144

23 Salman S, Paulet V, Hardonnière K, Kerdine-Römer S. The role of NRF2 transcription factor in inflammatory skin diseases. Biofactors. 2025;51(2):e70013. doi: 10.1002/biof.70013

24 Yin B, Jiang X. Telomere shortening in cultured human dermal fibroblasts is associated with acute photodamage induced by UVA irradiation. Postepy Dermatol Alergol. 2013;30(1):13–8. doi: 10.5114/pdia.2013.33374

25 Panich U, Sittithumcharee G, Rathviboon N, Jirawatnotai S. Ultraviolet radiation-induced skin aging: the role of DNA damage and oxidative stress in epidermal stem cell damage mediated skin aging. Stem Cells Int. 2016;2016:7370642. doi: 10.1155/2016/7370642

26 Yue Z, Nie L, Zhao P, Ji N, Liao G, Wang Q. Senescence-associated secretory phenotype and its impact on oral immune homeostasis. Front Immunol. 2022;13:1019313. doi: 10.3389/fimmu.2022.1019313

27 Han HS, Seok J, Park KY. Air pollution and skin diseases. Ann Dermatol. 2025;37(2):53–67. doi: 10.5021/ad.24.159

28 Vogeley C, Esser C, Tüting T, Krutmann J, Haarmann-Stemmann T. Role of the aryl hydrocarbon receptor in environmentally induced skin aging and skin carcinogenesis. Int J Mol Sci. 2019;20(23):6005. doi: 10.3390/ijms20236005

29 Qiao Y, Li Q, Du HY, Wang QW, Huang Y, Liu W. Airborne polycyclic aromatic hydrocarbons trigger human skin cells aging through aryl hydrocarbon receptor. Biochem Biophys Res Commun. 2017;488(3):445–52. doi: 10.1016/j.bbrc.2017.04.160

30 Fussell JC, Kelly FJ. Oxidative contribution of air pollution to extrinsic skin ageing. Free Radic Biol Med. 2020;151:111–22. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2019.11.038

31 Ding R, Jin Y, Liu X, Zhu Z, Zhang Y, Wang T, et al. Characteristics of DNA methylation changes induced by traffic-related air pollution. Mutat Res Genet Toxicol Environ Mutagen. 2016;796:46–53. doi: 10.1016/j.mrgentox.2015.12.002

32 Hussein RS, Bin Dayel S, Abahussein O, El-Sherbiny AA. Influences on skin and intrinsic aging: biological, environmental, and therapeutic insights. J Cosmet Dermatol. 2025;24(2):e16688. doi: 10.1111/jocd.16688

33 Cao C, Xiao Z, Wu Y, Ge C. Diet and skin aging—from the perspective of food nutrition. Nutrients. 2020;12(3):870. doi: 10.3390/nu12030870

34 Morita A, Torii K, Maeda A, Yamaguchi Y. Molecular basis of tobacco smoke-induced premature skin aging. J Investig Dermatol Symp Proc. 2009;14(1):53–5. doi: 10.1038/jidsymp.2009.13

35 Vandiver AR, Irizarry RA, Hansen KD, Garza LA, Runarsson A, Li X, et al. Age and sun exposure-related widespread genomic blocks of hypomethylation in nonmalignant skin. Genome Biol. 2015;16(1):80. doi: 10.1186/s13059-015-0644-y

36 Grönniger E, Weber B, Heil O, Peters N, Stäb F, Wenck H, et al. Aging and chronic sun exposure cause distinct epigenetic changes in human skin. PLoS Genet. 2010;6(5):e1000971. doi: 10.1371/journal.pgen.1000971

37 Page CM, Djordjilović V, Nøst TH, Ghiasvand R, Sandanger TM, Frigessi A, et al. Lifetime ultraviolet radiation exposure and DNA methylation in blood leukocytes: the Norwegian women and cancer study. Sci Rep. 2020;10(1):4521. doi: 10.1038/s41598-020-61430-3

38 Wu YL, Zhang YY, He Y, Lyu Q, Li LM, Jiang MJ. The relationship between ultraviolet B and DNA methylation in skin cancers. Int. J. Dermatol. Venereol. 2023;06(03):157–62. doi: 10.1097/JD9.0000000000000222

39 Szymański Ł, Skopek R, Palusińska M, Schenk T, Stengel S, Lewicki S, et al. Retinoic acid and its derivatives in skin. Cells. 2020;9(12):2660. doi: 10.3390/cells9122660

40 Sitohang IBS, Makes WI, Sandora N, Suryanegara J. Topical tretinoin for treating photoaging: A systematic review of randomized controlled trials. Int J Women’s Dermatol. 2022;8(1):e003. doi: 10.1097/JW9.0000000000000003

41 Li Z, Niu X, Xiao S, Ma H. Retinoic acid ameliorates photoaged skin through RAR—mediated pathway in mice. Mol. Med. Rep. 2017;16(5):6240–7. doi: 10.3892/mmr.2017.7336

42 Fisher GJ, Talwar HS, Lin J, Voorhees JJ. Molecular mechanisms of photoaging in human skin in vivo and their prevention by all-trans retinoic acid. Photochem Photobiol. 1999;69(2):154–7. doi: 10.1111/j.1751-1097.1999.tb03268.x

43 Milosheska D, Roškar R. Use of retinoids in topical antiaging treatments: a focused review of clinical evidence for conventional and nanoformulations. Adv Ther. 2022;39(12):5351–75. doi: 10.1007/s12325-022-02319-7

44 Kong R, Cui Y, Fisher GJ, Wang X, Chen Y, Schneider LM, et al. A comparative study of the effects of retinol and retinoic acid on histological, molecular, and clinical properties of human skin. J. Cosmet. Dermatol. 2016;15(1):49–57. doi: 10.1111/jocd.12193

45 Chaiprasongsuk A, Panich U. Role of phytochemicals in skin photoprotection via regulation of Nrf2. Front Pharmacol. 2022;13:823881. doi: 10.3389/fphar.2022.823881

46 Gupta A, Mathew D, Bhat SA, Ghoshal S, Pal A. Genetic variants of DNA repair genes as predictors of radiation-induced subcutaneous fibrosis in oropharyngeal carcinoma. Front Oncol. 2021;11:652049. doi: 10.3389/fonc.2021.652049

47 Tagliabue E, Fargnoli MC, Gandini S, Maisonneuve P, Liu F, Kayser M, et al. MC1R gene variants and non-melanoma skin cancer: a pooled-analysis from the M-SKIP project. Br J Cancer. 2015;113(2):354–63. doi: 10.1038/bjc.2015.231