Аннотация

Пародонтит — это многофакторное заболевание, которое приводит к прогрессирующему разрушению опорного аппарата зуба под воздействием бактериального налёта, являющегося основным этиологическим фактором. Являясь причиной системного воспаления, он может активировать иммунный ответ организма. Болезнь Альцгеймера (БА) — это хроническое нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующим снижением когнитивных функций, при котором воспаление играет значительную патогенную роль. В этом обзорном материале рассматриваются последние научные данные об уже установленной связи между заболеваниями пародонта и болезнью Альцгеймера. Статьи, опубликованные в период с 1984 по июнь 2024 года, были отобраны с помощью поиска в базах данных PubMed и Google Scholar по ключевым словам «пародонтит и болезнь Альцгеймера», «пародонтит» и «болезнь Альцгеймера» без языковых ограничений. Рассматривались только полнотекстовые статьи с участием людей, животных и в лабораторных условиях, а также систематические обзоры и метаанализы дубликаты и статьи, не имеющие прямого отношения к теме, были исключены. После применения этих первоначальных критериев было отобрано 179 статей. После более детальной оценки для включения в этот обзор были отобраны 72 статьи. Исключённые исследования были исключены из-за недостаточной релевантности, дублирования более полных или недавних публикаций, методологических ограничений или недостатка данных для значимого анализа. Оставшиеся 72 статьи были оценены с точки зрения методологии, ключевых выводов и клинических последствий. Пародонтит и атопический дерматит часто сопутствуют друг другу. Пациенты с пародонтитом чаще страдают от атопического дерматита. Бактериальная колонизация пародонта, вызывающая хронический или острый локальный воспалительный процесс, может распространяться на головной мозг через кровоток или тройничный нерв, как показали посмертные исследования. Этиопатогенез пародонтита и болезни Альцгеймера различается, однако у этих патологий есть общие факторы риска, которые могут влиять на их развитие, тяжесть и прогрессирование. Среди этих механизмов наиболее значимым является системное воспаление, и связь между пародонтитом и болезнью Альцгеймера была выявлена в большинстве работ. Однако для полного понимания глубинных механизмов этой взаимосвязи необходимы лонгитюдные и крупномасштабные исследования.

1. Введение

Пародонтит — многофакторное хроническое и острое заболевание дёсен и костной ткани — развивается из-за бактериального налёта, содержащегося в биопленке, и разрушает основной поддерживающий элемент зубной структуры, приводя к образованию пародонтальных карманов и, как следствие, к потере прикрепления [1]. Это одиннадцатое по распространённости хроническое заболевание в мире, его распространённость среди населения оценивается в 20–50 % [2, 3], что влечёт за собой огромные экономические и социальные последствия.

В полости рта существует сложная микробная экосистема, которая является идеальной средой для роста и размножения многих микроорганизмов — от бактерий до грибков, плесени и вирусов.

Они могут образовывать биоплёнку, которая прикрепляется к поверхности зубов, дёснам, языку и слизистым оболочкам полости рта и колонизирует их [1, 4].

Микробиота полости рта человека состоит из более чем 770 различных бактерий, в основном грамположительных. Состав остаётся неизменным, пока организм хозяина здоров, благодаря гомеостатическому балансу между местной микробиотой и иммунной системой. В противном случае процент анаэробных грамотрицательных бактерий увеличивается, что приводит к дисбиозу [5, 6]. Сначала возникает гингивит, а затем и заболевания пародонта, вызванные как колебаниями микробиома при дисбиозе, так и плохой и недостаточной гигиеной полости рта [5, 7].

Реакцией организма на скопление зубного налёта и продуктов жизнедеятельности бактерий является воспаление, целью которого является уничтожение вредоносных микроорганизмов. Однако этиологический агент не всегда может быть уничтожен. Присутствие большого количества бактерий в пародонтальных тканях может быть значительным, если защитные механизмы организма ослаблены, что приводит к хроническому состоянию, которое вызывает воспаление десневой борозды и быстро прогрессирует до пародонтита, когда поражение становится необратимым и снижает устойчивость зубов [1, 6].

Во время жевания, глотания, чистки зубов и других стоматологических процедур бактерии, обитающие в пародонтальных тканях, могут проникать в дёсны, где воспаление повредило эпителий, выстилающий слизистую оболочку, и таким образом попадать в кровоток. Этот процесс вызывает рецидивирующую или преходящую бактериемию, поэтому считается, что пародонтит приводит к длительному системному воспалению, которое ослабляет защитные силы организма [8]. Микроорганизмы полости рта, продукты их жизнедеятельности, а также все местные и системные медиаторы воспаления иммунной системы хозяина могут усиливать воспаление, подавлять реакции врождённого иммунитета, способствуя своего рода аутоиммунитету и провоцируя изменения в иммунной системе в целом [6].

Несмотря на способность патогенных микроорганизмов пародонта выживать без кислорода, например в пародонтальных карманах, при попадании этих бактерий в кровоток ткани могут стать более восприимчивыми к фагоцитарному разрушению. Однако, несмотря на то, что бактерии пародонта присутствуют в тканях лишь непродолжительное время, когда микробы, их факторы вирулентности и/или медиаторы воспаления попадают в отдалённые органы, в новой среде они могут спровоцировать аналогичные воспалительные реакции, приводящие к заболеваниям тканей [5]. Таким образом, пародонтит связан с развитием системных заболеваний, таких как рак, диабет, сердечно-сосудистые и неврологические патологии, в частности нейродегенеративное заболевание, известное как болезнь Альцгеймера (БА) [9].

2. Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера становится всё более распространённой по мере увеличения продолжительности жизни и общего старения населения планеты. Это дегенеративное заболевание головного мозга, симптомы которого проявляются в виде потери памяти, когнитивных и речевых нарушений. Постепенная утрата коммуникативных способностей, дезориентация и поведенческие отклонения являются следствием прогрессирующего и необратимого повреждения нейронов [10]. Болезнь Альцгеймера занимает седьмое место среди причин смертности в мире, особенно среди женщин старше 75 лет. В общей сложности 75 % случаев деменции во всём мире вызваны этой патологией, и, по оценкам, к 2050 году их число утроится [11–13]. Основными патологическими признаками болезни Альцгеймера являются амилоидные бляшки, образованные отложениями бета-амилоидного белка, нейрофибриллярные массы, состоящие из гиперфосфорилированного тау-белка, а также потеря синапсов и нейровоспаление, приводящее к разрушению синапсов [14]. Болезнь Альцгеймера может быть наследственной и проявляться в раннем возрасте (вызвана генетическими факторами), что составляет 2–5 % случаев, или быть спорадической и проявляться в более позднем возрасте (вызвана факторами образа жизни), что составляет около 95–98 % случаев [15]. Патогенным процессом, запускающим болезнь Альцгеймера, является внеклеточное отложение бета-амилоида в виде нейрофибриллярных бляшек, которое приводит к накоплению аномальных белков тау [16]. Клиническая деменция является результатом этих патогенных изменений, которые прямо или косвенно влияют на синаптическую пластичность и приводят к гибели нейронов. Воспалительная и иммунологическая реакция начинается, когда мозг распознаёт бета-амилоидные бляшки как чужеродные вещества. Микроглия активируется и выделяет цитокины, которые вызывают гибель клеток и нейродегенерацию [13, 16]. Несмотря на то, что основная цель этого механизма — блокировать нежелательные раздражители, постоянная активация глиальных клеток приводит к негативным последствиям, в том числе к гибели клеток и отключению нервной системы. Продолжающаяся и самопроизвольно провоцируемая воспалительная реакция в центральной нервной системе приводит к нейродегенерации, согласно патогенетической воспалительной гипотезе болезни Альцгеймера. В нормальных условиях воспалительная реакция эффективно контролируется, однако с возрастом и при наличии генетической предрасположенности к определённым заболеваниям регуляторные механизмы могут давать сбой, что приводит к постоянной воспалительной реакции. Когда клетки микроглии в головном мозге подвергаются системной воспалительной реакции, они запрограммированы на изменение своего фенотипа и выработку нейротоксичных веществ. Таким образом, вместо того чтобы реагировать на воспаление защитным механизмом, клетки микроглии вызывают чрезмерную реакцию, которая способствует развитию болезни Альцгеймера [17, 18].

2.1. Болезнь Альцгеймера и заболевания пародонта

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) должен регулировать поступление химических веществ в мозг и их выведение из него, а также обеспечивать нормальное функционирование центральной нервной системы. Однако реактивность микроглии и астроцитов приводит к дисфункции [19]. Из-за этого изменения лейкоциты периферической крови проникают через ГЭБ и активно участвуют в локальном воспалении тканей мозга. Доказано взаимодействие между периферической и центральной иммунной системой головного мозга [20]. P. gingivalis, один из основных патогенов пародонта, также является серьёзным фактором риска развития деменции [21]. Кроме того, в образцах плазмы острой фазы у пациентов с болезнью Альцгеймера были обнаружены медиаторы воспаления наряду с патогенами пародонта [8, 9, 21].

В этой статье рассматриваются последние научные данные об уже установленной связи между заболеваниями пародонта и болезнью Альцгеймера.

3. Методы

Статьи, опубликованные в период с 1984 по июнь 2024 года, были отобраны с помощью поиска в базах данных PubMed и Google Scholar по ключевым словам «пародонтит и болезнь Альцгеймера», «пародонтит» и «болезнь Альцгеймера». Языковых ограничений не было, рассматривались только полнотекстовые статьи. К подходящим исследованиям относились работы с участием людей, животных, модели in vitro, а также систематические обзоры и метаанализы. Дубликаты и исследования, не имеющие прямого отношения к теме, были исключены. После применения этих первоначальных критериев было отобрано 179 статей. После более детальной оценки для включения в этот обзор были отобраны 72 статьи. Исключённые исследования были исключены из-за недостаточной релевантности, дублирования более полных или недавних публикаций, методологических ограничений или недостатка данных для значимого анализа. Оставшиеся 72 статьи были оценены с точки зрения методологии, ключевых выводов и клинической значимости.

4. Результаты

Пародонтит и болезнь Альцгеймера часто сопутствуют друг другу. Возраст, предрасположенность к заболеванию, иммуносупрессия, потеря зубов и пародонтальные инфекции, по-видимому, играют значительную роль в развитии этого сопутствующего заболевания [22]. Несмотря на различия в этиопатогенезе, пародонтит и болезнь Альцгеймера имеют общие факторы риска, которые могут влиять на их развитие, тяжесть и прогрессирование [22].

5. Воспаление

Воспаление, безусловно, является важным фактором. Поскольку пародонтит вызывает воспалительную реакцию, он приводит к постоянному воспалению, которое, в свою очередь, способствует бактериальной колонизации челюсти [23]. Люди, страдающие болезнью Альцгеймера или деменцией, часто пренебрегают гигиеной полости рта и имеют ограниченную подвижность из-за снижения когнитивных функций, вызванного болезнью. Поэтому у них чаще развиваются хронические заболевания полости рта. В то же время пациенты с заболеваниями пародонта подвержены высокому риску развития болезни Альцгеймера, поскольку пародонтит приводит к хроническому иммунному ответу, распространению бактерий и увеличению количества медиаторов воспаления, что повышает риск развития нейродегенеративных заболеваний. Ротовая полость анатомически расположена рядом с головным мозгом и черепными нервами [8, 10]. Недавние эпидемиологические исследования показывают, что ухудшение когнитивных функций и проблемы со здоровьем полости рта, в частности потеря зубов, могут быть взаимосвязаны [22]. Исследования, проведённые в 1990-х годах, показали, что у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, в мозге содержится больше спирохет, в том числе оральных трепонем, чем у здоровых пациентов [24].

У пациентов, которые чистят зубы менее трёх раз в день, вероятность развития деменции на 22–65 % выше, чем у тех, кто чистит зубы три раза в день [25]. Согласно ретроспективному исследованию, у пациентов с заболеваниями пародонта риск развития деменции на 1,7 % выше, чем у здоровых людей. Более того, у пациентов с заболеваниями пародонта наблюдается более быстрая потеря когнитивных функций [26, 27]. Пародонтит и болезнь Альцгеймера связаны наличием бактерий и сопутствующим воспалительным процессом. Воспалительные молекулы, такие как интерлейкин-1, интерлейкин-6, интерлейкин-8 и фактор некроза опухоли, вырабатываются локально в результате взаимодействия между организмом хозяина и бактериями пародонта, что приводит к системному воспалению. Связь между пародонтитом и болезнью Альцгеймера можно объяснить действием медиаторов воспаления и последующей реакцией иммунной системы. Прогрессирование болезни Альцгеймера может ускоряться под воздействием медиаторов воспаления и цитокинов, которые распространяются по всему организму и влияют на глиальные клетки, регулирующие метаболизм амилоида. Была выдвинута гипотеза о том, что бактерии, вызывающие пародонтит, также являются причиной развития болезни Альцгеймера [11, 23].

5.1. Бактериальная инвазия из кровотока в головной мозг

Провоспалительные цитокины, которые вырабатываются в организме пациентов с заболеваниями пародонта, попадают в кровоток через поверхность пародонтального кармана, распространяются по кровеносной системе, достигают тройничного нерва и проникают в мозг. Эти молекулы могут вызывать воспаление нервов. Кроме того, периваскулярные пространства, проницаемый гематоэнцефалический барьер и восприимчивые организмы позволяют бактериям пародонта и химическим веществам, вызывающим воспаление, проникать в мозг [28, 29]. Воспаление в тканях пародонта может распространиться на головной мозг через циркумвентрикулярные органы, в которых нет непрерывного гематоэнцефалического барьера. Патогены заставляют клетки макрофагов вырабатывать и высвобождать провоспалительные цитокины, а также воздействуют на автономную нервную систему [30]. Наконец, лептоменинги, покрывающие поверхность паренхимы головного мозга, служат важной физической границей гематоэнцефалического барьера.

Провоспалительные цитокины вырабатываются и высвобождаются в мозге из-за стимуляции клеток лептоменингеальной оболочки. Эти клетки могут взаимодействовать с микроглией головного мозга и передавать сигналы циркулирующим иммунным клеткам. Рецепторы TLR2 и TLR4 липополисахаридов (ЛПС) P. gingivalis также экспрессируются клетками лептоменингеальной оболочки. Было обнаружено, что лептоменингеальные клетки могут передавать воспалительные сигналы от периферических макрофагов к микроглии головного мозга в ответ на стимуляцию липополисахаридом P. gingivalis. Однако для подтверждения этих результатов необходимы дополнительные исследования [30]. Попавшие в мозг воспалительные вещества провоцируют усиление нейровоспаления [30, 31]. Пародонтит приводил к усилению когнитивных нарушений, которые у пациентов с болезнью Альцгеймера были в шесть раз сильнее, что, вероятно, было вызвано изменением их воспалительного статуса [32–34]. Иммуностарение, также известное как ослабление иммунной системы, приводит к увеличению количества отверстий в головном мозге и, возможно, к повышению концентрации определённых микробов в полости рта и их распространению по организму. Иммуностарение вызывает врождённый провоспалительный иммунный ответ, который способствует размножению определённых анаэробных бактерий в полости рта. Этот иммунный ответ провоцирует разрыв гематоэнцефалического барьера и распространение условно-патогенных микроорганизмов [4]. Врождённый иммунитет берёт на себя функции адаптивной иммунной системы, когда та ослаблена, что приводит к повышению уровня фактора некроза опухоли и других провоспалительных цитокинов в крови [35]. Гингипаин обслуживает эпителиальные трансмембранные белки, и благодаря этому связи между эндотелиальными клетками становятся ещё одним вероятным путём проникновения в мозг. После разрушения трансмембранных белков гематоэнцефалический барьер становится более проницаемым под воздействием провоспалительных цитокинов, которые также могут вызывать его разрыв [36]. P. gingivalis может проникать в кровоток через воспалённые ткани пародонта и активировать системную воспалительную реакцию под воздействием цитокинов. Повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера обеспечивает доступ к головному мозгу и, вероятно, способствует нейродегенеративному процессу, начинающемуся с голубого пятна. Задержку между лёгким когнитивным снижением и деменцией можно объяснить этой последовательностью воздействия патогенов [22].

5.2. Прямое проникновение бактерий в мозг через тройничный нерв

Другой возможный путь — биоплёнка зубного налёта. Бактерии и вирусы, живущие в биоплёнке, могут проникать в мозг через периферические нервы [18, 23]. Тройничный нерв — самый крупный черепной нерв, который частично иннервирует зубы, височно-нижнечелюстные суставы, части языка, лицевые мышцы и большую часть твёрдой мозговой оболочки церебральных артерий. Кроме того, голубое пятно является основным источником норадреналина для центральной нервной системы [37], вещества, которое защищает нервную систему и уменьшает нейровоспаление. Повреждение голубого пятна приводит к нарушению его высвобождения, что, в свою очередь, приводит к нарушению активности мозга [22]. Клинические исследования, связывающие потерю зубов с ухудшением когнитивных функций, подтверждают эту теорию [38, 39]. Экспериментальные исследования показали, что удаление моляров у трансгенных мышей может привести к гибели нейронов в мезэнцефалическом ядре тройничного нерва. Мезэнцефалическое ядро тройничного нерва (Vmes) содержит сенсорные нейроны, которые иннервируют периодонтальные связки и жевательные мышцы. Повреждение этих нейронов (например, в результате удаления зуба или заболевания пародонта) нарушает аксональный транспорт, позволяя цитотоксичному Aβ42 перемещаться ретроградно в ствол головного мозга, в частности в «голубое пятно» (ядро ствола головного мозга, отвечающее за выработку норадреналина и связь с гиппокампом), вероятно, через нейроны Vmes [37, 40]. Кроме того, если гематоэнцефалический барьер отсутствует (как в случае с циркумвентрикулярными органами), макромолекулы, такие как липополисахариды, попадают в мозг через капилляры или другой канал, ослабляющий гематоэнцефалический барьер. В дисбиотической биоплёнке полости рта синергетическое взаимодействие между T. denticola и P. gingivalis позволяет T. denticola перемещаться по нервным клеткам повреждённой ткани пародонта через проприорецепторы и нервные окончания. Обходя все барьеры, T.denticola может проникать непосредственно в мезэнцефалическое ядро тройничного нерва, запуская процесс преждевременного нейровоспаления, которое распространяется на голубое пятно и вызывает дисбаланс норадреналина [37].

Также была выдвинута гипотеза о том, что пародонтальные бактерии способны перемещаться по лимфатической системе, поскольку шейный лимфатический узел выполняет функцию общего лимфатического узла, который дренирует четвёртый желудочек и регионарные лимфатические узлы полости рта [28].

5.3. Пародонтит и болезнь Альцгеймера: исследования in vitro

Пул и др. [8] использовали культуру P. gingivalis, содержащую гингипаин и метаболиты, которые демонстрируют, что клетки нейронной глии (SVGp12) могут поглощать ЛПС. Астроглиальная клеточная линия поглощала ЛПС через поверхностную мембрану, в то время как гингипаин локализовался внутри клетки. Этот результат согласуется с данными, полученными в человеческом мозге. Хадиш и др. [41] продемонстрировали, что в инфицированных нейронах, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК), P. gingivalis вызывал развитие нейронов, аналогичных тем, что обнаруживаются при болезни Альцгеймера, с соответствующей потерей 20 % нейронов в течение трёх дней. Кроме того, они показали, что P. gingivalis может колонизировать нейроны и сохраняться внутри них, а также вырабатывать интранейрональные гингипаины.

Исследование, проведённое Думини и др. [21], показало, что более чем в 90 % образцов головного мозга, взятых у пациентов с болезнью Альцгеймера, наиболее значимым фактором вирулентности был гингипаин. P. gingivalis или его факторы вирулентности неоднократно вводили подопытным животным, что приводило к снижению когнитивных функций и увеличению количества провоспалительных медиаторов (β-амилоида) в их мозге [10]. Заболевания пародонта приводят к распространению бактерий или токсинов в мозг через периферические нервы, при этом основным путём проникновения является тройничный нерв. Это приводит к нейровоспалению, которое в случае хронического нейровоспаления активирует провоспалительный фенотип M1 микроглии [42].

5.4. Пародонтит и болезнь Альцгеймера: исследования на животных

Дин и др. [43] изучали влияние пародонтита на мозг молодых мышей и мышей среднего возраста. В группе мышей среднего возраста был обнаружен более высокий уровень цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО). Кроме того, поведенческие тесты выявили статистически значимые различия в пространственной ориентации и памяти у инфицированных мышей среднего возраста по сравнению с молодыми мышами, не инфицированными P. gingivalis. Ухудшение пространственной ориентации и памяти после экспериментального пародонтита объясняется усилением внутримозгового воспаления. Однако это исследование не показало, что P. gingivalis или его липополисахариды напрямую воздействовали на мозг мышей. Другие исследования подтвердили наличие P. gingivalis в мозге животных после введения [44–47]. В исследовании, проведённом Думини и др. [21], у мышей среднего возраста, заражённых P. gingivalis перорально, в тестах ДНК было обнаружено повышение уровня бета-амилоида. Те же авторы отметили, что при заражении мышей P. gingivalis, не вырабатывающим гингипаины, или P.P. gingivalis и ингибитор гингипаинов не привели к увеличению уровня бета-амилоида по сравнению с контрольной группой, а потеря нейронов в гиппокампе уменьшилась, что подтверждает фундаментальную роль гингипаинов. Различные исследования снижения когнитивных функций показали, что многократное введение P. gingivalis или его липополисахаридов влияет на результаты поведенческих тестов, таких как «Водный лабиринт Морриса», который измеряет пространственную ориентацию и память [48]. Ву и др. [49] изучили влияние P. gingivalis ЛПС на мышей в течение пяти недель (что эквивалентно 3,8 годам для человека) и показали, что инфекция вызывает патологии, схожие с теми, что наблюдаются при болезни Альцгеймера. После заражения пародонтальным патогеном повышался уровень трансмембранных белков амилоида (APP). Также повышался уровень BACE 1 (отвечающего за расщепление APP), и исследование выявило отложение Aβ40 и Aβ4254. Даже уровень фосфорилированного тау-белка повысился по сравнению с контрольной группой, а с помощью иммунофлуоресценции было обнаружено увеличение количества нейрофибриллярных клубков [44, 46]. Ву и др. [49] было замечено, что увеличение экспрессии катепсина B (CatB), лизосомальной протеазы цистеина, которая способствует секреции и выработке IL-1β активной микроглией и участвует в образовании Aβ во время бета-секреции, связано с постоянным воздействием P. gingivalis на ЛПС. ЛПС P. gingivalis у мышей вызывает изменения, схожие с теми, что наблюдаются при болезни Альцгеймера и зависят от CatB. CatB играет ключевую роль в связи между пародонтитом и болезнью Альцгеймера, настолько важную, что авторы предполагают, что эта протеаза может быть использована для предотвращения снижения когнитивных функций, связанного с заболеваниями пародонта. Ни и др. [50] подтвердили эту гипотезу.

Были проведены исследования нейродегенерации, связанной с удалением коренных зубов, на живых животных: в первые пять дней после удаления была обнаружена нейронная дегенерация мезэнцефалического ядра тройничного нерва. Это можно объяснить снижением синаптической пластичности, связанным с ослаблением сопутствующей стимуляции. Это исследование показало, что потеря зубов, характерная для пародонтита, может быть связана с ухудшением когнитивных функций [51]. Исследование, проведённое Гото и др. [52], показало, что после удаления зуба в мезэнцефалическом ядре тройничного нерва происходит гибель нейронов, в результате чего высвобождается иммунореактивная микроглия и Aβ42, что приводит к последующему повреждению голубого пятна и ухудшению когнитивных функций. T. denticola была обнаружена в кровотоке и ганглиях тройничного нерва и гиппокампа [53].

5.5. Пародонтит и болезнь Альцгеймера: клинические исследования

В образцах мозга человека изучалась связь между наличием бактерий в полости рта и болезнью Альцгеймера. В 1993 году Миклоши [54] обнаружил спирохеты в крови, спинномозговой жидкости и мозге 14 пациентов с болезнью Альцгеймера, но не в контрольных образцах. Это открытие стало первым указанием на потенциальную связь между патогенами в полости рта и болезнью Альцгеймера. Ривьер и др. [55] обнаружили посмертное присутствие пародонтальных патогенов в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера, которые, вероятно, попали в центральную нервную систему через тройничный нерв или лимфатические сосуды. В 2009 году Ноубл и др. [56] обнаружили, что P. gingivalis связан с нарушением пространственного восприятия и кратковременной памяти при болезни Альцгеймера. У людей с высоким уровнем IgG к P. gingivalis была гораздо выше вероятность получить низкий балл в тестах на вербальную память. Те же авторы обнаружили аналогичную тенденцию между отсроченной вербальной памятью и уровнем IgG P. gingivalis, а также статистически значимую связь между дозой и реакцией в тестах на вычитание и повышением уровня IgG P. gingivalis. В 2012 году в сыворотке крови пациентов с болезнью Альцгеймера были обнаружены уровни антител к F. Nucleatum и P. Intermedia, которые были значительно выше, чем в контрольной группе [57]. Согласно более поздним исследованиям, на метаболизм, агрегацию и отложение амилоида влияет APOE — генетический фактор риска развития болезни Альцгеймера. Когда гингипаины P. gingivalis расщепляют остатки APOE, фрагментация APOE, по-видимому, оказывает нейротоксическое действие, так что это ещё один потенциальный механизм, с помощью которого P. gingivalis может способствовать развитию болезни Альцгеймера [58, 59]. По данным Пула и др. [44] и Хафези-Могадама и др. [60], гематоэнцефалический барьер может быть нарушен из-за отсутствия функционального +ApoE и усиления системного воспаления, которые являются признаками пародонтита. В 2009 году Камер и др. [61] продемонстрировали более высокий уровень антител к Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, и Tannarella forsythia у пациентов с болезнью Альцгеймера, что является ещё одним доказательством роли пародонтальных бактерий в развитии болезни Альцгеймера. Плохая гигиена полости рта оказалась связана с возникновением деменции [24, 25, 62]. Пул и др. [8] также пытались установить связь между болезнью Альцгеймера и заболеваниями пародонта, анализируя первичные бактерии, вызывающие пародонтит, и/или бактериальные элементы в тканях головного мозга через 12 часов после смерти. При жизни они наблюдали, что липополисахариды бактерий пародонта могут проникать в мозг пациентов с болезнью Альцгеймера. Ву и др. [30] подтверждают, что при пародонтите лептоменингеальные клетки выделяют медиаторы воспаления, которые способствуют передаче системных воспалительных сигналов между макрофагами и микроглией в головном мозге. Поверхностные лептоменингеальные рецепторы активируются провоспалительными макрофагами и клеточными элементами бактерий в пародонте, такими как липополисахариды. Этот процесс вызывает чрезмерную нейровоспалительную реакцию в микроглии головного мозга, которая может привести к развитию болезни Альцгеймера с последующей потерей когнитивных функций [30].

Бактерии, обитающие в полости рта, способствуют образованию поражений, характерных для болезни Альцгеймера. Между попаданием бактерий в мозг и проявлением их роли в формировании этих поражений проходит некоторое время, что можно объяснить тем, что спирохетам требуется время, чтобы достичь уровня головного мозга [22]. Сравнение пациентов с пародонтитом, получавших и не получавших лечение, показало, что пародонтологическое лечение эффективно замедляет прогрессирование церебральной атрофии, связанной с болезнью Альцгеймера. Однако остаётся неясным, зависит ли это от уменьшения локального или системного воспаления или от предотвращения распространения пародонтальной бактериемии в мозг [63].

Иде и др. [32] обнаружили значительное снижение когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера и пародонтитом по сравнению с пациентами без пародонтита в течение 6 месяцев. Они предположили, что выработка гингипаинов способствует повреждению нейронов и развитию болезни Альцгеймера. В мозге пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению с мозгом пациентов из контрольной группы без болезни Альцгеймера наблюдался гораздо более высокий уровень иммунореактивности к гингипаинам.

Согласно метаанализу, проведённому Лейрой Й. и др. [64], у пациентов с пародонтитом средней степени тяжести не наблюдалось существенных различий в риске развития болезни Альцгеймера. Однако у пациентов с тяжёлым пародонтитом риск развития болезни Альцгеймера был выше. Небольшое количество замороженных образцов мозга с болезнью Альцгеймера и без неё было проанализировано с помощью секвенирования 16S РНК, которое показало, что количество бактерий в образцах с болезнью Альцгеймера было в 5–10 раз выше, чем в контрольных образцах [65]. Исследование наличия антител против P. gingivalis, T. forsythia, T. denticola, T. socranskii, и A. actinomycetemcomitans в сыворотке крови и ликворе у людей с деменцией и болезнью Альцгеймера не выявило существенных статистических различий между двумя группами. Патогенные бактерии способны активировать местный иммунный ответ, проникая таким образом в мозг; однако они не вызывают развитие болезни Альцгеймера у пациентов с деменцией в возрасте до 70 лет [66]. Уровень антител IgG против пародонтальных бактерий, таких как P. gingivalis, Tannerella forsythia и Treponema denticola, в сыворотке крови людей с болезнью Альцгеймера был значительно выше, чем в контрольных группах [67]. Франчиотти и др. [68] не обнаружили различий в уровне IgG против P. gingivalis у пациентов с нейродегенеративными заболеваниями, несмотря на то, что у них было повышенное количество P. gingivalis на языке. Однако Бейдун и др. [69] выявили обратную связь между деменцией и IgG против A. actinomycetemcomitans и положительную корреляцию между деменцией и IgG против P. gingivalis

Пациенты с легкими или умеренными когнитивными нарушениями и вероятным диагнозом «болезнь Альцгеймера» приняли участие в исследовании, в ходе которого были проанализированы образцы ликвора и соответствующей слюны на наличие ДНК P. gingivalis [21]. Результаты показали, что P. gingivalis и его факторы вирулентности играют ключевую роль в развитии патологии, поскольку в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера была обнаружена ДНК P. gingivalis и антигены гингипаинов. Это подтверждает, что инфекция головного мозга является ранним осложнением, которое может объяснить патологии, наблюдаемые у людей в возрасте от 40 до 60 лет, до снижения когнитивных функций, а не является результатом недостаточного стоматологического лечения после начала деменции. Это исследование показывает, что P. gingivalis может медленно распространяться в течение многих лет по анатомически связанным путям.

Миклоши и МакГир [70] обнаружили, что плотность бактерий в полости рта у пациентов с болезнью Альцгеймера в семь раз выше, чем в контрольных группах. Спирохеты — наиболее распространённый вид бактерий в полости рта, который встречается и в мозге. Они связаны с ухудшением когнитивных функций. Преодолевая защитные механизмы организма, спирохеты могут вызывать латентную и постепенно прогрессирующую инфекцию, а также образование бета-амилоидных бляшек в головном мозге [56, 57, 71]. P. gingivalis также может изменять рецепторы комплемента, что может усиливать нейродегенерацию [72].

Верещинский и др. [73] исследовали взаимосвязь между пародонтитом и специфическими процессами памяти в поисках когнитивных маркеров риска развития болезни Альцгеймера. Была обнаружена значимая корреляция между количеством секстантов с тяжёлым пародонтитом и показателями Калифорнийского теста вербального обучения (CVLT). Ландерган и др. [74] показали, что пероральный приём ингибитора гингипаина снижает количество P. gingivalis в мозге, уменьшает реакцию на P. gingivalis со стороны бета-амилоида, снижает уровень фактора некроза опухоли альфа и блокирует нейродегенерацию, вызванную гингипаином.

6. Выводы

Пародонтит и болезнь Альцгеймера часто сопутствуют друг другу. У пациентов с пародонтитом чаще развивается болезнь Альцгеймера. Патогенные микроорганизмы, вызывающие пародонтит, и/или их факторы вирулентности могут проникать в мозг через сосудистые или нервные пути и стимулировать нейровоспалительную реакцию, которая может привести к нейродегенерации и последующим когнитивным нарушениям. Вполне вероятно, что патогенная микробиота, её факторы вирулентности и вызываемая ими воспалительная реакция играют определённую роль в этиологии болезни Альцгеймера. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что сочетание ухода за полостью рта с изменением образа жизни и фармакологической терапией может замедлить прогрессирование болезни Альцгеймера.

Также верно и то, что у пациентов с болезнью Альцгеймера плохая гигиена полости рта, что неизбежно повышает риск развития пародонтита. Согласно этому обзору, модели на грызунах не дают точного представления о том, что происходит с пациентом. Тем не менее, согласно имеющейся литературе, микробиота полости рта играет важную роль в развитии патологии с того момента, как медиаторы воспаления попадают в кровоток и оказывают прямое воздействие на отдалённые ткани и органы. Таким образом, контроль заболеваний пародонта у пациентов с болезнью Альцгеймера играет ключевую роль в замедлении снижения когнитивных функций и улучшении качества жизни. Если соблюдать гигиену полости рта постоянно и эффективно, это поможет снизить количество бактерий и предотвратить бактериемию и заболевания полости рта, а также положительно скажется на здоровье зубов. Кроме того, поскольку пародонтит — это многофакторное заболевание, его развитию способствуют различные условия, такие как индивидуальная предрасположенность, курение и другие системные заболевания, которые препятствуют естественным процессам заживления в организме. Как профессиональная гигиена полости рта, так и меры, направленные на ограничение воздействия факторов окружающей среды, могут уменьшить тяжесть пародонтита. Таким образом, для ограничения вненейронных источников воспаления и замедления начала нейродегенерации необходима адекватная и индивидуальная гигиена полости рта.

Надлежащие процедуры по уходу за полостью рта должны проводиться как в профессиональных стоматологических клиниках, так и в домашних условиях, а также сопровождаться индивидуальной адаптацией поведения. Эти меры должны быть включены в программу медицинского обслуживания пациентов с деменцией и интегрированы в программы по уходу за полостью рта для взрослого населения. Для лучшего понимания и оценки влияния пародонтологической терапии на когнитивные функции пациентов необходимы дальнейшие лонгитюдные исследования в более широком масштабе.

Ссылки:

1 Pizzo G, Guiglia R, Lo Russo L, Campisi G. Dentistry and internal medicine: from the focal infection theory to the periodontal medicine concept. Eur J Intern Med. 2010;21(4):496–502. doi: 10.1016/j.ejim.2010.07.011

2 Kassebaum NJ, Bernabé E, Dahiya M, Bhandari B, Murray CJ, Marcenes W. Global burden of severe periodontitis in 1990–2010: a systematic review and meta-regression. J Dent Res. 2014;93(11):1045–53. doi: 10.1177/0022034514552491

3 Kassebaum NJ, Smith AGC, Bernabé E, Fleming TD, Reynolds AE, Vos T, et al. Global, regional, and national prevalence, incidence, and disability-adjusted life years for oral conditions for 195 countries, 1990–2015: a systematic analysis for the Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors. J Dent Res. 2017;96(4):380–7. doi: 10.1177/0022034517693566

4 Sureda A, Daglia M, Argüelles Castilla S, Sanadgol N, Fazel Nabavi S, Khan H, et al. Oral microbiota and Alzheimer’s disease: Do all roads lead to Rome? Pharmacol Res. 2020;152:104582. doi: 10.1016/j.phrs.2019.104582

5 Xu W, Zhou W, Wang H, Liang S. Roles of Porphyromonas gingivalis and its virulence factors in periodontitis. Adv Protein Chem Struct Biol. 2020;120:45–84. doi: 10.1016/bs.apcsb.2019.12.001

6 Borsa L, Dubois M, Sacco G, Lupi L. Analysis the link between periodontal diseases and Alzheimer’s disease: A systematic review. Int J Environ Res Public Health. 2021;18(17):9312. doi: 10.3390/ijerph18179312

7 Socransky SS, Haffajee AD, Cugini MA, Smith C, Kent RL Jr. Microbial complexes in subgingival plaque. J Clin Periodontol. 1998;25(2):134–44. doi: 10.1111/j.1600-051x.1998.tb02419.x

8 Poole S, Singhrao SK, Kesavalu L, Curtis MA, Crean S. Determining the presence of periodontopathic virulence factors in short-term postmortem Alzheimer’s disease brain tissue. J Alzheimers Dis. 2013;36(4):665–77. doi: 10.3233/JAD-121918

9 Hajishengallis G. Periodontitis: from microbial immune subversion to systemic inflammation. Nat Rev Immunol. 2015;15(1):30–44. doi: 10.1038/nri3785

10 Jungbauer G, Stähli A, Zhu X, Auber Alberi L, Sculean A, Eick S. Periodontal microorganisms and Alzheimer disease—A causative relationship? Periodontol 2000. 2022;89(1):59–82. doi: 10.1111/prd.12429

11 Kaliamoorthy S, Nagarajan M, Sethuraman V, Jayavel K, Lakshmanan V, Palla S. Association of Alzheimer’s disease and periodontitis—a systematic review and meta-analysis of evidence from observational studies. Med Pharm Rep. 2022;95(1):144–51. doi: 10.15386/mpr-2278

12 Skoog I, Nilsson L, Palmertz B, Andreasson LA, Svanborg A. A population-based study of dementia in 85-year-olds. N Engl J Med. 1993;328(11):153–8. doi: 10.1056/NEJM199301213280301

13 Khan S, Barve KH, Kumar MS. Recent advancements in pathogenesis, diagnostics and treatment of Alzheimer’s disease. Curr Neuropharmacol. 2020;18(10):1106–25. doi: 10.2174/1570159X18666200528142429

14 Breijyeh Z, Karaman R. Comprehensive review on Alzheimer’s disease: causes and treatment. Molecules. 2020;25(24):5789. doi: 10.3390/molecules25245789

15 Corder EH, Saunders AM, Strittmatter WJ, Schmechel DE, Gaskell PC, Small GW, et al. Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer’s disease in late onset families. Science. 1993;261(5123):921–3. doi: 10.1126/science.8346443

16 Hardy J, Selkoe DJ. The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease: progress and problems on the road to therapeutics. Science. 2002;297(5580):353–6. doi: 10.1126/science.1072994

17 Wang WY, Tan MS, Yu JT, Tan L. Role of pro-inflammatory cytokines released from microglia in Alzheimer’s disease. Ann Transl Med. 2015;3(10):136. doi: 10.3978/j.issn.2305-5839.2015.03.49

18 Gurav AN. Alzheimer’s disease and periodontitis—An elusive link. Rev Assoc Med Bras (1992). 2014;60(2):173–80. doi: 10.1590/1806-9282.60.02.015

19 Jacobs AH, Tavitian B, INMiND Consortium. Noninvasive molecular imaging of neuroinflammation. J Cereb Blood Flow Metab. 2012;32(7):1399–415. doi: 10.1038/jcbfm.2012.53

20 Lim SL, Rodriguez-Ortiz CJ, Kitazawa M. Infection, systemic inflammation, and Alzheimer’s disease. Microbes Infect. 2015;17(8):549–56. doi: 10.1016/j.micinf.2015.04.004

21 Dominy SS, Lynch C, Ermini F, Benedyk M, Marczyk A, Konradi A, et al. Porphyromonas gingivalis in Alzheimer’s disease brains: Evidence for disease causation and treatment with small-molecule inhibitors. Sci Adv. 2019;5(1):eaau3333. doi: 10.1126/sciadv.aau3333

22 Pisani F, Pisani V, Arcangeli F, Harding A, Singhrao SK. The mechanistic pathways of periodontal pathogens entering the brain: The potential role of Treponema denticola in tracing Alzheimer’s disease pathology. Int J Environ Res Public Health. 2022;19(15):9386. doi: 10.3390/ijerph19159386

23 Dioguardi M, Crincoli V, Laino L, Alovisi M, Sovereto D, Mastrangelo F, et al. The role of periodontitis and periodontal bacteria in the onset and progression of Alzheimer’s disease: A systematic review. J Clin Med. 2020;9(2):495. doi: 10.3390/jcm9020495

24 Miklossy J. Alzheimer’s disease—a neurospirochetosis. Analysis of the evidence following Koch’s and Hill’s criteria. J Neuroinflammation. 2011;8:90. doi: 10.1186/1742-2094-8-90

25 Paganini-Hill A, White SC, Atchison KA. Dentition, dental health habits, and dementia: the Leisure World Cohort Study. J Am Geriatr Soc. 2012;60(8):1556–63. doi: 10.1111/j.1532-5415.2012.04064.x

26 Chen CK, Wu YT, Chang YC. Association between chronic periodontitis and the risk of Alzheimer’s disease: a retrospective, population-based, matched-cohort study. Alzheimers Res Ther. 2017;9(1):56. doi: 10.1186/s13195-017-0282-6

27 Fang WL, Jiang MJ, Gu BB, Wei YM, Fan SN, Liao W, et al. Tooth loss as a risk factor for dementia: systematic review and meta-analysis of 21 observational studies. BMC Psychiatry. 2018;18(1):345. doi: 10.1186/s12888-018-1927-0

28 Singhrao SK, Harding A, Poole S, Kesavalu L, Crean S. Porphyromonas gingivalis periodontal infection and its putative links with Alzheimer’s disease. Mediators Inflamm. 2015;2015:137357. doi: 10.1155/2015/137357

29 Bowman GL, Dayon L, Kirkland R, Wojcik J, Peyratout G, Severin IC, et al. Blood-brain barrier breakdown, neuroinflammation, and cognitive decline in older adults. Alzheimers Dement. 2018;14(12):1640–50. doi: 10.1016/j.jalz.2018.06.2857

30 Wu Z, Nakanishi H. Connection between periodontitis and Alzheimer’s disease: possible roles of microglia and leptomeningeal cells. J Pharmacol Sci. 2014;126(1):8–13. doi: 10.1254/jphs.14r11cp

31 Li YC, Liu Y, Chen F, Chu M, Chen XC. Relationship between oral microbiota and Alzheimer’s disease. Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2022;53(2):194–200. doi: 10.12182/20220360304

32 Ide M, Harris M, Stevens A, Sussams R, Hopkins V, Culliford D, et al. Periodontitis and cognitive decline in Alzheimer’s disease. PLoS ONE. 2016;11(3):e0151081. doi: 10.1371/journal.pone.0151081

33 Walker KA, Gottesman RF, Wu A, Knopman DS, Gross AL, Mosley TH Jr, et al. Systemic inflammation during midlife and cognitive change over 20 years: The ARIC Study. Neurology. 2019;92(11):e1256–67. doi: 10.1212/WNL.0000000000007094

34 Marsland AL, Gianaros PJ, Abramowitch SM, Manuck SB, Hariri AR. Interleukin-6 covaries inversely with hippocampal grey matter volume in middle-aged adults. Biol Psychiatry. 2008;64(6):484–90. doi: 10.1016/j.biopsych.2008.04.016

35 Shoemark DK, Allen SJ. The microbiome and disease: reviewing the links between the oral microbiome, aging, and Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis. 2015;43(3):725–38. doi: 10.3233/JAD-141170

36 Kanagasingam S, Chukkapalli SS, Welbury R, Singhrao SK. Porphyromonas gingivalis is a strong risk factor for Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis Rep. 2020;4(1):501–11. doi: 10.3233/ADR-200250

37 Moayedi M, Hodaie M. Trigeminal nerve and white matter brain abnormalities in chronic orofacial pain disorders. Pain Rep. 2019;4(4):e755. doi: 10.1097/PR9.0000000000000755

38 Wu B, Fillenbaum GG, Plassman BL, Guo L. Association between oral health and cognitive status: a systematic review. J Am Geriatr Soc. 2016;64(5):739–51. doi: 10.1111/jgs.14036

39 Tonsekar PP, Jiang SS, Yue G. Periodontal disease, tooth loss and dementia: Is there a link? A systematic review. Gerodontology. 2017;34(2):151–63. doi: 10.1111/ger.12261

40 Pisani F, Pisani V, Arcangeli F, Harding A, Singhrao SK. Locus coeruleus dysfunction and trigeminal mesencephalic nucleus degeneration: A cue for periodontal infection-mediated damage in Alzheimer’s disease? Int J Environ Res Public Health. 2023;20(2):1007. doi: 10.3390/ijerph20021007

41 Haditsch U, Roth T, Rodriguez L, Hancock S, Cecere T, Nguyen M, et al. Alzheimer’s disease-like neurodegeneration in Porphyromonas gingivalis infected neurons with persistent expression of active gingipains. J Alzheimers Dis. 2020;75(4):1361–76. doi: 10.3233/JAD-200393

42 Elobeid A, Libard S, Leino M, Popova SN, Alafuzoff I. Altered proteins in the gingival brain. J Neuropathol Exp Neurol. 2016;75(4):316–25. doi: 10.1093/jnen/nlw002

43 Ding Y, Ren J, Yu H, Yu W, Zhou Y.. Porphyromonas gingivalis, a periodontitis-causing bacterium, induces memory impairment and age-dependent neuroinflammation in mice. Immun Ageing. 2018;15:6. doi: 10.1186/s12979-017-0110-7

44 Poole S, Singhrao SK, Chukkapalli S, Rivera M, Velsko I, Kesavalu L, et al. Active invasion of Porphyromonas gingivalis and infection-induced complement activation in ApoE−/− mice brains. J Alzheimers Dis. 2015;43(1):67–80. doi: 10.3233/JAD-140315

45 Singhrao SK, Chukkapalli S, Poole S, Velsko I, Crean SJ, Kesavalu L. Chronic Porphyromonas gingivalis infection accelerates the occurrence of age-related granules in ApoE−/− mice brains. J Oral Microbiol. 2017;9:1270602. doi: 10.1080/20002297.2016.1270602

46 Diaz-Zuniga J, More J, Melgar-Rodriguez S, Jiménez-Unión M, Villalobos-Orchard F, Muñoz-Manríquez C, et al. Alzheimer’s disease-like pathology triggered by Porphyromonas gingivalis in wild type rats is serotype dependent. Front Immunol. 2020;11:588036. doi: 10.3389/fimmu.2020.588036

47 Ilievski V, Zuchowska PK, Green SJ, Toth PT, Ragozzino ME, Le K, et al. Chronic oral application of a periodontal pathogen results in brain inflammation, neurodegeneration and amyloid beta production in wild type mice. PLoS ONE. 2018;13(10):e0204941. doi: 10.1371/journal.pone.0204941

48 Morris R. Developments of a water-maze procedure for studying spatial learning in the rat. J Neurosci Methods. 1984;11(1):47–60. doi: 10.1016/0165-0270(84)90007-4

49 Wu Z, Ni J, Liu Y, Teeling J.L, Takayama F, Collcutt A, et al. Cathepsin B plays a critical role in inducing Alzheimer’s disease-like phenotypes following chronic systemic exposure to lipopolysaccharide from Porphyromonas gingivalis in mice. Brain Behav Immun. 2017;65:350–61. doi: 10.1016/j.bbi.2017.06.002

50 Nie R, Wu Z, Ni J, Zeng F, Yu W, Zhang Y, et al. Porphyromonas gingivalis Infection Induces Amyloid-beta Accumulation in Monocytes/Macrophages. J Alzheimers Dis. 2019;72:479–94. doi: 10.3233/JAD-190298

51 Jiang QS, Liang ZL, Wu MJ, Feng L, Liu L-L, Zhang J-J. Reduced brain-derived neurotrophic factor expression in cortex and hippocampus involved in the learning and memory deficit in molarless SAMP8 mice. Chin Med J (Engl). 2011;124(10):1540–4. doi: 10.3760/cma.j.issn.0366-6999.2011.10.019

52 Goto T, Kuramoto E, Dhar A, Wang RP-H, Seki H, Iwai H, et al. Neurodegeneration of trigeminal mesencephalic neurons by tooth loss triggers the progression of Alzheimer’s disease in 3×Tg-AD model mice. J Alzheimers Dis. 2020;76(4):1443–59. doi: 10.3233/JAD-200257

53 Su X, Tang Z, Lu Z, Liu Y, He W, Jiang J, et al. Oral Treponema denticola infection induces Aβ1-40 and Aβ1-42 accumulation in the hippocampus of C57BL/6 mice. J Mol Neurosci. 2021;71(7):1506–14. doi: 10.1007/s12031-021-01827-5

54 Miklossy J. Alzheimer’s disease—A spirochetosis? Neuroreport. 1993;4(7):841–8. doi: 10.1097/00001756-199301000-00006

55 Riviere GR, Riviere KH, Smith KS. Molecular and immunological evidence of oral Treponema in the human brain and their association with Alzheimer’s disease. Oral Microbiol Immunol. 2002;17(6):113–8. doi: 10.1046/j.0902-0055.2001.00100.x

56 Noble JM, Borrell LN, Papapanou PN, Elkind MS, Scarmeas N, Wright CB. Periodontitis is associated with cognitive impairment among older adults: analysis of NHANES-III. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009;80(11):1206–11. doi: 10.1136/jnnp.2009.174029

57 Sparks Stein P, Steffen MJ, Smith C, Jicha G, Ebersole JL, Abner E, et al. Serum antibodies to periodontal pathogens are a risk factor for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2012;8(3):196–203. doi: 10.1016/j.jalz.2011.04.006

58 Muñoz SS, Garner B, Ooi L. Understanding the role of ApoE fragments in Alzheimer’s disease. Neurochem Res. 2019;44(6):1297–1305. doi: 10.1007/s11064-018-2629-1

59 Lönn J, Ljunggren S, Klarström-Engström K, Demirel I, Bengtsson T, Karlsson H. Lipoprotein modifications by gingipains of Porphyromonas gingivalis. J Periodontal Res. 2018;53(5):403–13. doi: 10.1111/jre.12527

60 Hafezi-Moghadam A, Thomas KL, Wagner DD. ApoE deficiency leads to a progressive age-dependent blood-brain barrier leakage. Am J Physiol Cell Physiol. 2007;292(4):C1256–62. doi: 10.1152/ajpcell.00563.2005

61 Kamer AR, Craig RG, Pirraglia E, Dasanayake AP, Norman RG, Boylan RJ, et al. TNF-alpha and antibodies to periodontal bacteria discriminate between Alzheimer’s disease patients and normal subjects. J Neuroimmunol. 2009;216(1–2):92–7. doi: 10.1016/j.jneuroim.2009.08.013

62 Miklossy J. Emerging roles of pathogens in Alzheimer disease. Expert Rev Mol Med. 2011;13:e30. doi: 10.1017/S1462399411002006

63 Schwahn C, Frenzel S, Holtfreter B, Van der Auwera S, Pink C, Bülow R, et al. Effect of periodontal treatment on preclinical Alzheimer’s disease–results of a trial emulation approach. Alzheimers Dement. 2022;18(1):127–41. doi: 10.1002/alz.12378

64 Leira Y, Domínguez C, Seoane J, Seoane-Romero J, Pías-Peleteiro JM, Takkouche B, et al. Is periodontal disease associated with Alzheimer’s disease? A systematic review with meta-analysis. Neuroepidemiology. 2017;48(1–2):21–31. doi: 10.1159/000458411

65 Emery DC, Shoemark DK, Batstone TE, Waterfall CM, Coghill JA, Cerajewska TL, et al. 16S rRNA next generation sequencing analysis shows bacteria in Alzheimer’s post-mortem brain. Front Aging Neurosci. 2017;9:195. doi: 10.3389/fnagi.2017.00195

66 Laugisch O, Johnen A, Maldonado A, Ehmke B, Bürgin W, Olsen I, et al. Periodontal pathogens and associated intrathecal antibodies in early stages of Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis. 2018;66(1):105–14. doi: 10.3233/JAD-180620

67 Noble JM, Scarmeas N, Celenti RS, Elkind MS, Wright CB, Schupf N, et al. Serum IgG antibody levels to periodontal microbiota are associated with incident Alzheimer disease. PLoS ONE. 2014;9(12):e114959. doi: 10.1371/journal.pone.0114959

68 Franciotti R, Pignatelli P, Carrarini C, Romei FM, Mastrippolito M, Gentile A, et al. Exploring the connection between Porphyromonas gingivalis and neurodegenerative diseases: a pilot quantitative study on the bacterium abundance in oral cavity and the amount of antibodies in serum. Biomolecules. 2021;11(6):845. doi: 10.3390/biom11060845

69 Beydoun MA, Beydoun HA, Hossain S, El-Hajj ZW, Weiss J, Zonderman AB. Clinical and bacterial markers of periodontitis and their association with incident all-cause and Alzheimer’s disease dementia in a large national survey. J Alzheimers Dis. 2020;75(1):157–72. doi: 10.3233/JAD-200064

70 Miklossy J, McGeer PL. Common mechanisms involved in Alzheimer’s disease and type 2 diabetes: a key role of chronic bacterial infection and inflammation. Aging (Albany NY). 2016;8(4):575–88. doi: 10.18632/aging.100921

71 Embers ME, Ramamoorthy R, Philipp MT. Survival strategies of Borrelia burgdorferi, the etiologic agent of Lyme disease. Microbes Infect. 2004;6(3):312–8. doi: 10.1016/j.micinf.2003.11.014

72 Olsen I, Singhrao SK. Interaction between genetic factors, Porphyromonas gingivalis and microglia to promote Alzheimer’s disease. J Oral Microbiol. 2020;12(1):1820834. doi: 10.1080/20002297.2020.1820834

73 Wereszczyński M, Śmigiel A, Tomaszewska I, Niedźwieńska A. Investigating the relationship between periodontitis and specific memory processes in the search for cognitive markers of Alzheimer’s disease risk. Sci Rep. 2023;13(1):11555. doi: 10.1038/s41598-023-38674-w

74 Lundergan W, Parthasarathy K, Knight N. Review: Periodontitis and Alzheimer’s disease: Is there a connection? Oral. 2024;4(1):6. doi: 10.3390/oral4010006