Редкое, но серьезное нарушение свертываемости крови, связанное с некоторыми вакцинами от COVID-19 и естественными аденовирусными инфекциями, долгие годы ставило ученых в тупик.

Международная группа исследователей из Университета Макмастера (Канада), Университета Флиндерса (Австралия) и Грайфсвальдского университета (Германия) выяснила, почему у очень небольшого числа людей после введения определенных вакцин от COVID-19 или после естественного заражения аденовирусом образовывались серьезные тромбы. Их выводы указывают на неожиданную ошибку иммунной системы, которая в редких случаях нацеливается не на ту молекулу.

Исследование, опубликованное в New England Journal of Medicine, объясняет, как организм иногда вырабатывает вредные антитела, которые атакуют собственные белки крови, что приводит к вакциноиндуцированной иммунной тромбоцитопении и тромбозу (ВИИТ). Исследователи определили конкретный вирусный компонент, способный вызывать такую реакцию при необычных условиях.

Они также описали ранее неизвестный биологический механизм, показывающий, как нормальная иммунная защита может перерасти в опасную реакцию. Это открытие может помочь ученым лучше понять другие редкие побочные эффекты, связанные с выработкой антител и вызванные инфекциями, приемом лекарств или воздействием окружающей среды.

«Это исследование с молекулярной точностью показывает, как нормальный иммунный ответ на аденовирус в очень редких случаях может давать сбой. Определив конкретный вирусный белок и специфическое изменение антител, которое приводит к такому сбою, мы теперь понимаем не только то, что происходит при синдроме ВИТТ, но и почему это происходит», — говорит Теодор Варкентин, автор исследования и почетный профессор кафедры патологии и молекулярной медицины Университета Макмастера.

«Самое интересное, что теперь мы можем указать на конкретный вирусный компонент, который можно модифицировать. Это значит, что будущие аденовирусные вакцины сохранят все свои преимущества, но при этом будут лишены редкого побочного эффекта в виде синдрома гиперчувствительности к аденовирусам», — добавляет он.

Открытие

Исследователи установили, что ВИТТ может развиться после повторного контакта с аденовирусом, будь то в результате вакцинации или естественного заражения, но только у людей с определенной наследственной версией гена антител (IGLV3-21*02 или *03). Поскольку этот вариант гена присутствует у 60 % населения, сам по себе он не может объяснить, почему это осложнение встречается крайне редко.

Процесс начинается с того, что иммунная система реагирует на белок аденовируса, известный как белок VII (pVII). Этот вирусный белок очень похож на часть белка крови человека под названием тромбоцитарный фактор 4 (PF4). В исключительно редких случаях, когда иммунная система вырабатывает антитела против pVII, в одной из клеток, вырабатывающих антитела, может произойти единичная мутация.

Эта мутация (K31E) приводит к замене одной положительно заряженной аминокислоты кислоты на отрицательно заряженную. Несмотря на то, что изменение затрагивает всего один структурный элемент, этого достаточно, чтобы сместить фокус действия антитела с фактора VII на PF4. Когда измененное антитело связывается с PF4, оно активирует тромбоциты, что приводит к аномальному свертыванию крови и снижению количества тромбоцитов, характерному для наследственной тромботической тромбоцитопенической пурпуры.

Важно отметить, что ученые обнаружили одну и ту же мутацию K31E в антителах всех пациентов с VITT, антитела которых они проанализировали. Когда они устранили эту мутацию в искусственно созданных антителах, вредная для свертываемости крови активность исчезла. Это подтвердило, что мутация необходима для развития заболевания.

Чтобы раскрыть этот механизм, команда использовала передовые лабораторные методы. Они секвенировали антитела пациентов с витилиго, ассоциированным с тромботической тромбоцитопенической пурпурой, проанализировали их структуру с помощью масс-спектрометрии и создали модифицированные версии, чтобы проследить за изменениями и поведением антител. Полученные результаты были дополнительно подтверждены на гуманизированной мышиной модели. В ходе этих экспериментов антитела, несущие мутацию, ассоциированную с витилиго, вызывали свертывание крови, а «обратные мутации» — нет.

«Многие знают, что мутации в ДНК приводят к таким явлениям, как врожденные аномалии или рак, но то, что иммунная клетка, вырабатывающая ожидаемые антитела в ответ на вирус, внезапно меняет свою реактивность по отношению к собственному белку из-за специфической мутации, — это поразительное открытие, не имеющее аналогов в научной литературе», — говорит Варкентин.

Почему это важно

Это открытие дает ответы на пять давних вопросов о VITT:

1. Почему аденовирусные векторные вакцины и естественная аденовирусная инфекция могут вызывать это заболевание
2. Почему мишенью является PF4 (мимикрия между pVII и PF4)
3. Почему VITT встречается крайне редко (для его развития требуется специфическая случайная мутация у предрасположенного к нему человека);
4. Почему заболеваемость различается в разных популяциях (участвующий в этом ген антител чаще встречается у людей европейского происхождения) и
5. Почему многие случаи заболевания возникали после введения первой дозы вакцины (это связано с усилением уже имеющегося иммунитета к анти-pVII при низком исходном уровне антител).

Не менее важно и то, что это открытие дает разработчикам вакцин практическую возможность создавать еще более безопасные вакцины, не теряя при этом глобальных преимуществ аденовирусной технологии.