Одно небольшое изменение в химическом составе сделало мРНК-вакцины значительно более безопасными и эффективными, открыв новые возможности для борьбы с болезнями. Фото: Shutterstock
К всеобщему удивлению, учёные использовали старый как мир химический трюк, чтобы значительно улучшить доставку мРНК-вакцин.
Модифицировав один компонент в крошечных жировых пузырьках, переносящих мРНК, они создали версию, которая снижает побочные эффекты и повышает эффективность — не только при COVID-19, но и при лечении рака и генной терапии. Это молекулярное преобразование делает вакцины более интеллектуальными, безопасными и эффективными — и всё благодаря небольшому изменению, вдохновлённому химией оливкового масла.
Переосмысление побочных эффектов мРНК-вакцин
Многим знакомы типичные побочные эффекты мРНК-вакцин, таких как вакцина от COVID-19: болезненность, покраснение и недомогание в течение одного-двух дней. Эти реакции вызваны воспалением. Но что, если бы этой реакции можно было полностью избежать?
В недавнем исследовании, опубликованном в журнале Nature Biomedical Engineering,
учёные из Пенсильванского университета показали, что, изменив структуру определённой молекулы, называемой ионизируемым липидом, которая является важной частью липидных наночастиц (ЛНЧ), переносящих мРНК, они смогли уменьшить воспаление и повысить эффективность вакцин. Это усовершенствование может улучшить эффективность вакцин против различных заболеваний, включая COVID-19 и некоторые виды рака.
Прорыв связан с добавлением фенольных групп — встречающихся в природе химических соединений, известных своим противовоспалительным действием и содержащихся в таких ингредиентах, как оливковое масло. «По сути, изменив состав этих липидов, мы смогли добиться того, чтобы они работали лучше и вызывали меньше побочных эффектов, — говорит Майкл Дж. Митчелл, доцент кафедры биоинженерии (BE) и старший автор статьи. — Это беспроигрышный вариант».
Инженеры-исследователи Пенсильванского университета Эмили Хан и Донгюн Ким,
слева направо. Автор: Белла Чиерво.
Прорыв в разработке липидов: реакция Манниха
Традиционно ионизируемые липиды — один из четырёх основных липидов, используемых
в липосомальных наночастицах, и зачастую самый важный из них — получают в результате реакций, в ходе которых соединяются два молекулярных компонента, подобно тому, как соединяются два ломтика хлеба в бутерброде.
«Поскольку эти процессы оказались настолько успешными, никто особо не пытался искать альтернативы», — говорит Нинцян Гун, бывший научный сотрудник лаборатории
Митчелла и соавтор статьи.
Изучив историю химии, команда нашла альтернативный подход: реакцию Манниха, названную в честь немецкого химика, открывшего её более века назад.
В реакции Манниха вместо двух компонентов используются три прекурсора, что позволяет получать более разнообразные молекулярные соединения. «Мы смогли создать сотни
новых липидов», — говорит Гонг.
Изучая эту «библиотеку» липидов, команда обнаружила, что добавление фенольной группы — комбинации водорода и кислорода, соединённых с кольцом из молекул углерода, — значительно снижает воспаление.
«Это что-то вроде секретного ингредиента, — говорит Гонг. — Фенольная группа не только уменьшает побочные эффекты, связанные с липосомальными наночастицами, но и
повышает их эффективность».
Сила фенолов
Предыдущие исследования показали, что фенолсодержащие соединения уменьшают воспаление, нейтрализуя вредное воздействие свободных радикалов — молекул с неспаренными электронами, которые могут нарушать химические процессы в организме.
Избыток свободных радикалов и недостаток антиоксидантов приводят к «окислительному стрессу», который разрушает белки, повреждает генетический материал и даже может привести к гибели клеток.
Изучив различные маркеры, связанные с окислительным стрессом, исследователи
сравнили воспалительные эффекты ЛНЧ, полученных с использованием разных липидов.
«Наилучшие результаты показала ЛНЧ, которую мы создали с использованием фенолсодержащего ионизируемого липида, полученного в результате реакции Манниха.
Она вызвала меньше воспалений», — говорит Эмили Хан, аспирантка биоинженерии и соавтор статьи.
Меньше воспалений — выше эффективность
Обнаружив эти обнадеживающие признаки уменьшения воспаления, исследователи
решили проверить, улучшают ли новые липиды эффективность вакцины.
В ходе многочисленных экспериментов было установлено, что LNP-частицы C-a16, содержащие наибольшее количество противовоспалительных липидов, превосходят LNP-частицы, используемые в существующих на рынке технологиях мРНК.
«Снижение окислительного стресса облегчает работу наночастиц», — говорит Дон Юн Ким, научный сотрудник лаборатории Митчелла и соавтор статьи.
Наночастицы C-a16 не только обеспечивали более длительный эффект, но и повышали эффективность инструментов для редактирования генов, таких как CRISPR, а также действенность вакцин для лечения рака.
Борьба с генетическими заболеваниями, раком и COVID-19
Чтобы проверить эффективность новых липидов C-a16 на животной модели,
исследователи сначала использовали их для доставки в клетки гена, отвечающего за свечение светлячков. Это классический эксперимент для проверки силы генетических инструкций.
Свечение у мышей было примерно в 15 раз ярче по сравнению с LNP, используемыми в Onpattro, одобренном FDA методе лечения наследственного транстиретинового
амилоидоза (hATTR), редкого генетического заболевания печени.
Липиды C-a16 также помогли инструментам для редактирования генов, таким как CRISPR, лучше справляться с исправлением дефектного гена, вызывающего наследственный ангионевротический отёк. Фактически они более чем в два раза повысили эффективность лечения на мышиной модели по сравнению с существующими методами доставки.
Результаты лечения рака были не менее впечатляющими. На животной модели меланомы лечение рака с помощью мРНК, доставляемой липидами C-a16, уменьшало опухоли в три раза эффективнее, чем такое же лечение с помощью ЛНЧ, используемых в вакцинах от COVID-19. Новые липиды также стимулировали Т-клетки, борющиеся с раком, помогая им эффективнее распознавать и уничтожать опухолевые клетки — и с меньшим
окислительным стрессом.
Наконец, когда команда использовала липиды C-a16 для создания мРНК-вакцин против COVID-19, иммунный ответ у животных был в пять раз сильнее, чем при использовании стандартных составов.
«Новые липиды, содержащие фенол, наносят меньший вред клеточным механизмам и
могут применяться в широком спектре наночастиц», — говорит Ким.
Заново Открывая для себя Забытую Химию
Помимо изучения непосредственного потенциала новых липидов в плане снижения
побочных эффектов мРНК-вакцин, исследователи планируют выяснить, как такие недооценённые химические процессы, как реакция Манниха, могут помочь в разработке новых рецептов для улучшения ЛНЧ.
«Мы попробовали применить одну из реакций, открытых сто лет назад, и обнаружили,
что она может значительно улучшить современные методы лечения, — говорит Митчелл. — Интересно, что ещё предстоит открыть заново».
Ссылка: «Комбинаторные библиотеки на основе реакции Манниха позволяют выявить антиоксидантные ионизируемые липиды для доставки мРНК с пониженной иммуногенностью» Нинцян Гун, Донюн Ким, Мохамад-Габриэль Аламе, Ракан Эль-Майта, Эмили Л. Хан, Гарима Двиведи, Рохан Паланки, Цянцян Ши, Сюэсян Хан, Лулу Сюэ, Цзюньчао Сюй, Цзылинь Мэн, Тянью Ло, Кристиан Г. Фигероа-Эспада, Дрю Вайсман,
Цзинхун Ли и Майкл Дж. Митчелл, 18 июля 2025 г., Nature Biomedical Engineering.
DOI: 10.1038/s41551-025-01422-8
Это исследование проводилось в Школе инженерии и прикладных наук Пенсильванского университета (Penn Engineering) и Медицинской школе Перельмана (Penn Medicine) и было поддержано премией директора Нового инноватора Национального института здравоохранения США (NIH) (DP2 TR002776), премией за карьеру Фонда Burroughs Wellcome
в Scientific Interface (CASI), премией за КАРЬЕРУ Национального научного фонда США
(CBET-2145491), Американским онкологическим обществом (RSG-22-122-01- ET), две стипендии Национального научного фонда США для аспирантов (DGE 1845298, DGE 1845298), стипендия GEM и премия NIH / Национального института рака за переход от докторантуры
к докторантуре после докторантуры (F99 CA284294).
Источник: SciTechDaily
