Новые структурные изображения канала TRPM8, реагирующего на холод, показывают, как температура и ментолоподобные соединения активируют один и тот же механизм с
помощью разных процессов. Эти открытия проливают свет на различные состояния — от хронической боли до синдрома сухого глаза — и предлагают новые способы тонкой настройки этого охлаждающего датчика для терапевтического применения. Фото: Shutterstock
Ученые впервые визуализировали, как ключевой сенсорный белок реагирует на низкие температуры и охлаждающие вещества, такие как ментол.
Когда вы выходите на мороз или пробуете мятный леденец, в вашем организме
срабатывает специальный датчик, который сигнализирует мозгу о том, что что-то холодное. Исследователи получили первые изображения высокого разрешения, демонстрирующие работу этого датчика и показывающие, как он реагирует как на низкие температуры, так и на ментол — охлаждающее вещество, содержащееся в мяте. Результаты исследования
были недавно представлены на 70-й ежегодной конференции Биофизического общества в Сан-Франциско.
Исследование сосредоточено на TRPM8 — белковом канале, который реагирует на понижение температуры. «Представьте, что TRPM8 — это микроскопический термометр внутри вашего тела, — говорит Хёк-Джун Ли, постдокторант из лаборатории Сок-Ёна Ли в Университете Дьюка. — Это основной датчик, который сообщает вашему мозгу, когда становится холодно. Мы давно знали, что это происходит, но не знали, как именно. Теперь мы это выяснили».
TRPM8 находится в мембранах сенсорных нервных клеток, которые обслуживают кожу, ротовую полость и глаза. Когда температура падает примерно до 7–28 °C, канал
открывается и позволяет заряженным частицам, так называемым ионам, проникать в
клетку. Движение ионов генерирует электрический сигнал, который поступает в мозг и интерпретируется как ощущение холода. Этот же механизм объясняет, почему ментол, эвкалипт и подобные вещества вызывают ощущение прохлады, даже если температура не меняется.
«Ментол — это своего рода трюк, — объяснила Ли. — Он связывается с определенной
частью канала и заставляет его открыться, как при воздействии низкой температуры. Поэтому, хотя ментол на самом деле ничего не замораживает, ваше тело получает тот же сигнал, как если бы оно соприкасалось со льдом».
Визуализация канала в действии
Чтобы понять, как TRPM8 меняет форму во время активации, команда использовала криоэлектронную микроскопию — метод получения изображений быстро замороженных белков с помощью электронного пучка. Этот подход позволил зафиксировать ряд структурных состояний канала при его переходе из закрытого состояния в открытое.
Анализ показал, что холод и ментол активируют TRPM8 через частично совпадающие, но разные внутренние механизмы. Воздействие холода в основном влияет на участок, отвечающий за открытие канала для прохождения ионов. Ментол связывается с другим участком белка и вызывает структурные изменения, которые распространяются по всей молекуле, пока канал не откроется.
С помощью криоэлектронной микроскопии — метода, позволяющего получать изображения мгновенно замороженных белков с помощью электронного пучка, — исследователи
сделали несколько конформационных снимков канала TRPM8, реагирующего на холод, в процессе его перехода из закрытого состояния в открытое. Фото: Хёк-Джун Ли
«Когда холод сочетается с ментолом, реакция усиливается синергетически, — говорит Ли. — Мы использовали эту комбинацию, чтобы зафиксировать канал в открытом состоянии, чего не удавалось добиться с помощью одного только холода».
Медицинская значимость и «слепое пятно»
Понимание принципов работы TRPM8 может иметь важное клиническое значение.
Проблемы с этим каналом связаны с хронической болью, мигренью, синдромом сухого
глаза и некоторыми видами рака. Один из препаратов, воздействующих на TRPM8, — аколтремон — это одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США глазные капли для лечения синдрома сухого глаза.
Являясь аналогом ментола, он активирует охлаждающий рецепторный путь, стимулируя выработку слезной жидкости и снимая раздражение.
Ученые также выявили то, что они называют «холодной точкой» — особую область белка, которая играет ключевую роль в восприятии температуры. Эта область, по-видимому, помогает каналу сохранять чувствительность при длительном воздействии холода, предотвращая его десенсибилизацию.
«Раньше было неясно, как холод активирует этот канал на структурном уровне, — говорит Ли. — Теперь мы видим, что холод вызывает специфические структурные изменения в области пор. Это дает нам основу для разработки новых методов лечения, нацеленных на этот механизм».
Исследование показало, как изменения температуры и охлаждающие вещества воздействуют на один и тот же молекулярный сенсор, и впервые дало подробное структурное объяснение того, как организм ощущает прохладу. Полученные результаты проливают свет на давнюю загадку сенсорной биологии и могут помочь в разработке более точных методов лечения, нацеленных на этот механизм.
Источник: SciTechDaily
