После столетий заблуждений исследователи в начале 1900-х годов наконец начали понимать, что такое рак и откуда он берётся, правильно определив некоторые химические вещества и вирусы, которые способствуют развитию заболевания. Но всё же были теории, которые не совсем вписывались в картину: например, биолог-эволюционист Джон Бирд предположил, что раковые клетки — это трофобласты, клетки, которые образуют внешний слой раннего эмбриона, а позже становятся плацентой, — которые просто оказались не в том месте, ошибочно внедрившись в ткани плода во время развития и вызывая проблемы в дальнейшей жизни.1

Хотя теперь мы знаем, что опухоли не возникают из трофобластов, теория Бирда проводит интересные параллели между биологией плаценты и биологией опухоли. «Клетки плаценты проникают в организм матери, — сказал Кшитиз, клеточный биолог из Университета Коннектикута. — Они используют множество схожих механизмов [с раком], а иногда и инновационные механизмы».

Список сходств можно продолжать. Плацентарные клетки переживают периоды гиперпролиферации, поддерживаемые повышением уровня различных факторов роста и антиапоптотических путей.2 Как и опухолевые клетки, они выделяют проангиогенные факторы, способствующие росту кровеносных сосудов для получения доступа к кислороду и питательным веществам.3 В 2021 году исследователи из Кембриджского университета секвенировали образцы плацентарной ткани и были шокированы уровнем и разнообразием генетических мутаций, отметив, что мутационные сигнатуры в плаценте напоминали те, что наблюдаются при нейробластоме или рабдомиосаркоме.4

«Раковые клетки ускользают от нашего иммунного ответа, они как бы ставят его под контроль, скрывая или подавляя иммунный ответ и тем самым выживая, потому что в противном случае наша иммунная система легко уничтожила бы раковые клетки», — сказал Кшитиз. Как и раковые клетки, клетки плаценты тоже являются чужеродными: хотя они имеют некоторое генетическое сходство с клетками матери, они также несут в себе ДНК отца. При других обстоятельствах такие чужеродные клетки были бы быстро уничтожены иммунной системой.

Несколько исследований показали, что опухоли и плацента используют схожие стратегии для манипулирования иммунной системой. Изучение того, как эти пути уклонения от иммунного ответа функционируют в плаценте, открывает новые возможности для отключения этих же путей в раковых клетках, делая их уязвимыми для иммунного ответа. Например, в статье 2024 года группа исследователей из Мичиганского университета под руководством иммунолога Вэйпина Цзоу, изучающего рак, сравнила опухолевые клетки человека и клетки трофобласта с помощью одноклеточной транскриптомики.5 Они обнаружили, что в обеих группах повышена экспрессия B7-H4 — молекулы иммунной контрольной точки, которая подавляет активацию Т-клеток.

Затем они экспериментально продемонстрировали важность этой молекулы в процессе взаимодействия матери и плода, а также в микроокружении опухоли, используя мышиные модели. У мышей с нокаутированным B7-H4 чаще происходила резорбция плода, и у них наблюдалось более интенсивное проникновение Т-клеток в плаценту, чем у мышей дикого типа. Возможно, ещё более важно то, что на мышиной модели рака молочной железы исследователи обнаружили, что фармакологическое снижение уровня B7-H4 повышает эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек (группы одобренных противораковых препаратов) в снижении прогрессирования опухоли и продлении жизни.

Но это лишь один из способов, с помощью которых биология плаценты может помочь в разработке новых методов лечения рака. У людей плацента обладает высокой инвазивностью и посылает похожие на пальцы отростки прямо в кровь матери. Точно так же злокачественные опухоли должны проникать в окружающую ткань — строму — чтобы распространиться по всему организму. В то время как основная часть исследований исторически была сосредоточена на механизмах, используемых плацентой или опухолью для проникновения в другие ткани, Кшитиз подходит к проблеме с другой стороны: как окружающие клетки сопротивляются вторжению?

«Рак можно сравнить с семенем в почве», — сказал он. Характеристики семени отчасти определяют, насколько быстро оно растёт, «но это также зависит от почвы и от того, насколько она способствует росту рака».

Различия в восприимчивости эндометрия или стромы у разных людей могут быть незначительными и, вероятно, зависят как от окружающей среды, так и от генетических факторов, что затрудняет точное определение того, какие именно гены задействованы. Однако различия между видами гораздо более выражены. У приматов и грызунов плацента обладает высокой инвазивностью (или высокой восприимчивостью эндометрия), но у других млекопитающих границы установлены лучше: у собак и кошек плацента обладает средней инвазивностью, а у лошадей и коров инвазивность минимальна.6

Кшитиз и его коллеги сравнили генетику нескольких видов в этом спектре и выявили сотни генов, коррелирующих со степенью инвазии, а также несколько факторов транскрипции, которые, по-видимому, особенно важны для регуляции этих генов.7 Затем они использовали трёхмерные тканевые модели, заполненные человеческими клетками, чтобы изучить, как нокаут этих факторов транскрипции влияет на восприимчивость к инвазии. Они обнаружили, что нокаут факторов транскрипции GATA2 или TFDP1 в фибробластах эндометрия человека значительно повышает их устойчивость к инвазии трофобластов, как у животных с минимально инвазивной плацентой, таких как корова. Важно отметить, что нокаут этих же факторов в клетках кожи повышает их способность противостоять инвазии клеток злокачественной меланомы.

«По сути, если мы сможем сделать людей похожими на коров, то они смогут противостоять вторжению, — сказал Кшитиз. — Проблема, конечно, в том, что мы не хотим превращать человека в корову целиком, но мы можем локально сделать его похожим на корову — в области рака. Поэтому сейчас мы разрабатываем генную терапию, которая будет включать в себя взятие биопсии [здоровых] клеток пациента и превращение их в коровьи путём изменения определённых генов, а затем их возвращение в область рака».

Таким образом, тщательное изучение взаимодействия матери и плода, а также молекулярных каскадов, которые управляют клеточной инвазией, уклонением от иммунного ответа и другими процессами, полезными для плода, может привести к разработке новых стратегий, способных подавлять эти же процессы при раке.