Чтобы ускорить открытие новых антибиотиков, микробиолог Сезар де ла Фуэнте разрабатывает вычислительные инструменты для поиска («зашифрованных») антимикробных пептидов, которые содержатся в геномах широкого спектра организмов. Источник изображения:©iStock, Ole_CNX

Летом 1928 года английский биолог Александр Флеминг случайно обнаружил, что плесень Penicillium notatum подавляет рост бактерий. Благодаря счастливому открытию Флеминга в мире появился пенициллин — один из первых антибиотиков.

Сейчас, почти 100 лет спустя, учёные по-прежнему обращаются к природе в поисках новых антибиотиков. Они выкапывают образцы почвы и собирают воду, пытаясь выделить активные соединения из этих очень сложных образцов. Этот процесс занимает много лет — зачастую дольше, чем средняя продолжительность обучения в аспирантуре, — и стоит миллиарды долларов, но он по-прежнему во многом основан на методе проб и ошибок.

В надежде ускорить открытие антибиотиков Сезар де ла Фуэнте, микробиолог из Пенсильванского университета, разрабатывает вычислительные инструменты для поиска новых антибиотиков в виде коротких белковых фрагментов, или пептидов. В своём амбициозном проекте де ла Фуэнте изучает геномы самых разных организмов, от современных людей до микробов, населяющих их тела, и даже мамонтов, вымерших тысячи лет назад.

«Теперь, с помощью компьютера, за несколько часов мы можем найти сотни тысяч [кандидатов в антибиотики]», — сказал де ла Фуэнте на ежегодном собрании Американского общества микробиологов в 2025 году. «Если мы действительно задействуем все наши ресурсы, то сможем пройти путь от открытия до синтеза и тестирования примерно за одну-две недели — это действительно потрясающая площадка для учёных».

В 2022 году де ла Фуэнте разработал вычислительную платформу для поиска в протеоме человека пептидов, которые могут стать перспективными кандидатами на роль антибиотиков.1 По словам де ла Фуэнте, алгоритм этого инструмента работает как считыватель штрихкодов. Он сканирует белковые последовательности в поисках участков, которые могут обладать антимикробными свойствами, исходя из их физических и химических характеристик. Де ла Фуэнте назвал этих кандидатов на роль антибиотиков «зашифрованными пептидами», потому что их последовательности скрыты в белках, основные функции которых могут не иметь ничего общего с антимикробной активностью.

В ходе исследования команда де ла Фуэнте выявила около 2600 зашифрованных пептидов из более чем 40 000 последовательностей, кодирующих белки (включая изоформы). Исследователи синтезировали 56 из этих пептидов и обнаружили, что примерно 60 % из них действительно обладают мощной антимикробной активностью. Сравнив зашифрованные пептиды с известными антимикробными пептидами из существующих баз данных, команда обнаружила существенные различия, в том числе в том, что зашифрованные пептиды более гидрофобны и содержат больше остатков аргинина. Эти различия позволяют предположить, что зашифрованные пептиды, вероятно, представляют собой новый класс антибиотических соединений.

Де ла Фуэнте задался вопросом, существовали ли зашифрованные пептиды у предков современных людей, таких как неандертальцы и денисовцы, и чем эти пептиды отличались от тех, что были обнаружены у их современных потомков. Чтобы изучить эти вопросы, команда де ла Фуэнте разработала подход к исследованию эволюции зашифрованных пептидов, который предполагал восстановление молекул из вымерших организмов. Они назвали это молекулярным возрождением.2,3 Это привело к открытию неандерталина-1 и мамонтузина-2 — зашифрованных пептидных антибиотиков, полученных из неандертальцев и мамонтов соответственно.

По словам де ла Фуэнте, живая и древняя биология во многом пересекаются, но исследователи также открывают для себя много нового. «Это расширяет наши представления о молекулярном разнообразии, — говорит де ла Фуэнте. — Изучая древнюю биологию, мы можем воссоздать молекулы, которые современные патогены никогда не видели». Но допустимо ли воссоздавать молекулы, которые не существуют в современном мире? Чтобы убедиться, что его команда ответственно подходит к инновациям, де ла Фуэнте консультируется с биоэтиками и философами науки. Например, он сказал: «Если мы находим аминокислотные последовательности, которые похожи на биотоксины или что-то в этом роде, мы просто прекращаем работу над ними».

Помимо изучения прошлых жизней, де ла Фуэнте также исследует микроскопический мир. «Мы подумали, что [микробиом человека] — отличное место для поиска [новых пептидных антибиотиков], — сказал он. — Микробы используют небольшие пептиды, чтобы бороться друг с другом, вытесняя конкурентов и колонизируя определённые ниши в организме».

Де ла Фуэнте недавно сотрудничал с Луисом Педро Коэльо, биологом-вычислителем из Квинслендского технологического университета, над созданием каталога потенциальных антибиотиков из всех микробов на Земле в открытом доступе.4 Исследователи обнаружили почти миллион новых потенциальных антибиотиков, взяв образцы микробов из воды, почвы и организма человека. Из 100 синтезированных ими молекул около 80 проявили антимикробную активность. Де ла Фуэнте надеется, что другие исследователи присоединятся к их работе.

«Мы понимаем, что это невозможно сделать только силами моей лаборатории или лаборатории Луиса, — сказал де ла Фуэнте. — У всех есть доступ ко всем этим молекулам, и мы надеемся, что вместе со всем научным сообществом по всему миру мы сможем вывести некоторые из этих молекул на следующие этапы».

Ссылки:

1. Торрес М.Д.Т. и др. Поиск зашифрованных пептидных антибиотиков в протеоме человека. Nat Biomed Eng. 2022;6(1):67-75.
2. Maasch JRMA и др. Молекулярное возрождение древних антимикробных пептидов с помощью машинного обучения. Cell Host Microbe. 2023;31(8):1260-1274.e6.
3. Ван Ф. и др. Открытие антибиотиков с помощью глубокого обучения на основе молекулярного восстановления. Nat Biomed Eng. 2024;8(7):854-871.
4. Сантос-Жуниор К. Д. и др. Открытие антимикробных пептидов в глобальном микробиоме с помощью машинного обучения. Cell. 2024;187(14):3761-3778.e16.