Ученые ИТМО совместно с БФУ им. Канта разработали полимерную систему доставки природных лекарственных агентов к очагу заболевания и доказали ее избирательное воздействие на клетки меланомы. Кроме того, доказана и безопасность системы для здоровых клеток — кератиноцитов. В качестве агентов были выбраны куркумин и усниновая кислота, которые были «загружены» в полимерную матрицу на основе гиалуроновой кислоты. Разработку потенциально можно использовать в качестве местной химиотерапии, а также как заживляющую повязку после хирургического удаления опухоли. Результаты исследования опубликованы в журнале Frontiers in Bioscience-Landmark.

Меланома — один из самых агрессивных и быстро метастазирующих видов рака. По данным Всемирной организации здравоохранения за 2022 год, было обнаружено более 1,5 млн новых случаев заболевания, и умерло почти 60 тысяч человек в мире. Одна из схем лечения меланомы — традиционная химиотерапия. Прием противоопухолевых препаратов останавливает рост, развитие и деление клеток, но при этом под удар попадают как злокачественные клетки, так и здоровые.

Альтернативой синтетическим противоопухолевым препаратам в терапии меланомы могут стать природные биологически активные соединения. Например, куркумин — полифенол, основной компонент куркумы (Curcuma longa), который ингибирует рост, инвазию и метастазирование различных видов рака, способствует апоптозу (запрограммированному самоуничтожению клетки ― прим. ред.) раковых клеток и уменьшает окислительный стресс, который вызывает повреждения в ДНК и мутации. Усниновая кислота, природное соединение, содержащееся в некоторых видах лишайников, обладает противовоспалительным, антибактериальным, противовирусным, противораковым, антиоксидантным и фотозащитным действием, а также снижает жизнеспособность клеток меланомы и усиливает активность некоторых противоопухолевых препаратов (например, доксорубицина).

Однако куркумин и усниновая кислота — гидрофобные биологически активные соединения, обладающие плохой растворимостью в воде и низкой биологической доступностью. Чтобы повысить их эффективность, ученые инкапсулируют гидрофобные соединения, то есть «загружают» их в гидрофильную полимерную матрицу, например, на основе природных полимеров. При этом на работу системы доставки и ее эффективность влияет молекулярная масса полимера. Эксперименты в этой области позволят создать оптимальную рецептуру системы, которая повысит эффективность и безопасность терапии. Ранее исследователи из ИТМО первыми в мире представили нановолокна на основе гиалуроновой кислоты, содержащие куркумин и усниновую кислоту без использования дополнительных полимеров и катализирующих агентов, большинство из которых токсичны.

Ученые ИТМО продолжили работу в этом направлении и совместно с научной группой из Балтийского федерального университета им. И. Канта разработали полимерную систему доставки лекарств для селективной терапии меланомы. Это тонкая пленка на основе гиалуроновой кислоты, в которую «загружены» природные биологически активные соединения — куркумин и усниновая кислота.

«Мы обнаружили синергизм двух биологически активных агентов и селективность их действия против двух клеточных линий, а именно CVCL-7036 (беспигментная или амеланотическая меланома) и SK-MEL 28 (слабопигментированная меланома). При этом полимерные пленки не навредили здоровым клеткам кожи (кератиноцитам HaCaT) — наоборот, помогли ускорить процессы заживления», — рассказала руководитель научной группы БФУ им. Канта, заведующая Лабораторией биомедицинских приложений Екатерина Левада.

Система модельная — в нее можно «загрузить» другие фармакологически активные агенты с противоопухолевыми, противовоспалительными, антибактериальными и другими свойствами и использовать для широкого круга терапевтических задач.

«Особенностью системы является ее “модельность”, то есть способность к загрузке любыми биологически активными соединениями, как гидрофильными, так и гидрофобными. Еще одна особенность разработки в том, что мы не использовали токсичные катализирующие агенты (такие как 1,3-дициклогексилкарбодиимид или 4-диметиламинопиридин) и токсичные растворители в составе полимерных пленок, что гарантирует полную биосовместимость и нетоксичность для живого организма», — рассказал руководитель исследования, старший научный сотрудник Института перспективных систем передачи данных ИТМО Петр Снетков.

Для создания полимерных пленок ученые экспериментально определили оптимальное соотношение исходных компонентов в системе, а также подобрали молекулярную массу гиалуроновой кислоты. Тест на цитотоксичность показал селективность действия пленок в отношении клеток меланомы, безопасность в отношении здоровых клеток, а тест на миграционную активность доказал способность системы к заживлению раны.

«Мы использовали две марки гиалуроновой кислоты, имеющие молекулярную массу 1,3 и 2,5 мегадальтон, и “загрузили” в полимерную матрицу куркумин и усниновую кислоту. Тест на цитотоксичность показал, что система, содержащая только куркумин, не проявила противоракового эффекта в отношении клеток SK‑MEL 28, но подавила рост клеток линии CVCL‑7036. При сочетании куркумина с усниновой кислотой противоопухолевый эффект в отношении SK‑MEL 28 был наиболее выраженный, что подтверждает синергизм действия. При этом образцы пленок с наиболее высокой молекулярной массой сильнее всего подавляли жизнеспособность клеток меланомы обеих линий», — отметила один из авторов исследования, лаборант Института перспективных систем передачи данных ИТМО Полина Сербун.

Пленки потенциально можно применять как в качестве местного терапевтического средства, так и в дополнение к основному курсу лечения. Например, при химиотерапии разработка поможет снизить дозировку и, соответственно, системные побочные эффекты. Еще один вариант — в качестве регенерирующего средства после хирургической операции по иссечению меланомы. В этом случае можно будет наложить повязку с гибкой полимерной пленкой на место удаления опухоли: пленка ускорит заживление хирургических повреждений и одновременно предотвратит миграцию раковых клеток, которые могли остаться на месте раны.

«Наши пленки достаточно эластичные, их можно накладывать прямо на пораженный участок как самостоятельное средство, или они могут выступать в качестве активного слоя в составе повязки, по аналогии, например, с бактерицидной подушечкой на пластыре. Но пленки – это не единственная форма выпуска. Разработанная нами методика позволяет также изготавливать нановолокна, наночастицы и гели, то есть можно выбрать подходящий вариант при терапии меланомы для каждого отдельного клинического случая», — подчеркнул один из авторов исследования, инженер Института перспективных систем передачи данных ИТМО Роман Шайкенов.

Ученые продолжат эксперименты. Во-первых, предстоит убедиться в нетоксичности и безопасности полимерных пленок для других здоровых клеток, например фибробластов. Во-вторых, изучить эффективность пленок на животных моделях, в том числе оценить способность биологически активных агентов проникать в глубокие слои кожи. В-третьих, выяснить механизм возникновения синергетического эффекта, а также — как агенты избирательно воздействуют на клетки меланомы и остаются безопасными для здоровых клеток.