Болезнь Альцгеймера — основная причина деменции, от которой страдают более семи миллионов человек в США. Некоторые методы лечения могут замедлить развитие болезни, но большинство из них направлены на устранение симптомов, а не первопричины, и ни один из них не может вылечить болезнь полностью.

«Болезнь Альцгеймера — это заболевание, которое по-прежнему не поддается попыткам научного сообщества найти лекарство или разработать профилактические меры», — сказал Дэниел Шульц, бывший постдокторант Центра разработки лекарственных препаратов для нейронаук Уоррена при Университете Вандербильта.

Биология остается серьезным препятствием

Основная причина, по которой возможности лечения ограничены не только при болезни Альцгеймера, но и при многих неврологических заболеваниях и нарушениях развития нервной системы, заключается в том, что ученые до сих пор не до конца понимают биологические механизмы, лежащие в основе этих состояний.

Исследователи выявили гены и белки, которые могут быть вовлечены в этот процесс, но изучать их крайне сложно, поскольку нет надежного способа изменить поведение этих белков.

Решить эту проблему могут инструментальные соединения. Эти соединения связываются с определенными белками и либо повышают, либо снижают их активность. Хотя многие из них не подходят для использования в качестве лекарств, поскольку могут воздействовать на другие мишени или вызывать токсические реакции, они являются ценными исследовательскими инструментами. С их помощью ученые могут выяснить, за что отвечает тот или иной белок и можно ли использовать его для разработки новых методов лечения.

Новый подход к изучению TAOK-1

В недавней статье, опубликованной в ACS Chemical Neuroscience, соавторы Шульц и Лорен Парр, аспирантка кафедры фармакологии, создали соединение, которое избирательно блокирует TAOK-1. Этот белок связан с болезнью Альцгеймера, но его свойства изучены недостаточно, отчасти из-за того, что у исследователей не было подходящих соединений для его исследования.

Лорен Парр. Фото: Университет Вандербильта

Большая часть работы была проделана в WCNDD под руководством исполнительного директора Крейга Линдсли. WCNDD — это биотехнологический стартап на клинической стадии развития при Университете Вандербильта, занимающийся разработкой лекарств. В настоящее время в его портфеле пять препаратов, проходящих первую фазу клинических испытаний. Кроме того, WCNDD является одним из учредителей нового Института терапевтических достижений при Университете Вандербильта — института по разработке лекарств нового поколения, который также возглавляет Линдсли.

Для исследования Шульц, Парр и исследовательская группа WCNDD собрали большую коллекцию родственных соединений, каждое из которых имело небольшие химические отличия, и изучили, как они влияют на TAOK-1, а также обладают ли они свойствами, присущими лекарственным препаратам.

«Этот проект продемонстрировал мощь инфраструктуры WCNDD по разработке лекарств», — сказал Шульц. Благодаря их совместным усилиям был создан первый селективный ингибитор TAOK-1 — соединение под названием VU6083859, которое может стать основой для будущих методов лечения болезни Альцгеймера.

Обнаружен неожиданный активатор

Еще одно соединение привлекло внимание ученых — VU6080195. Вместо того чтобы подавлять белки TAOK, оно, как ни странно, активирует все три белка семейства TAOK.

«Наше понимание белков TAOK в значительной степени сосредоточено на их ингибировании, поэтому мы с воодушевлением относимся к перспективе изучения неврологических эффектов, возникающих при повышении их активности, — говорит Шульц. — Мы, ученые, можем с головой уйти в планирование наших проектов до мельчайших деталей и ожидать, что все пойдет по плану, поэтому было приятно получить такой неожиданный результат».

Крейг Линдсли. Фото: Университет Вандербильта

Шульц надеется, что два недавно разработанных инструментальных соединения подтолкнут ученых к дальнейшим исследованиям семейства TAOK, которому уделялось мало внимания в моделях in vivo.

Более совершенные инструменты могут помочь в разработке методов лечения

Чем больше ученые узнают об основных биологических механизмах развития заболеваний, тем выше их шансы на разработку эффективных методов лечения. Благодаря этим двум новым инструментальным соединениям у нейробиологов появились более совершенные способы изучения семейства белков, связанных с болезнью Альцгеймера и другими неврологическими заболеваниями, что потенциально может помочь в разработке будущих методов лечения и даже в поиске лекарства.