Избыток кислорода может стать токсичным, если митохондрии не используют его должным образом, что приводит к тяжелым неврологическим и митохондриальным заболеваниям. Фото: Shutterstock

Новое исследование показывает, что низкий уровень кислорода может помочь облегчить течение заболеваний, вызванных нарушениями контроля качества митохондрий.

Кислород необходим людям и большинству других организмов, но больше — не всегда лучше. Когда кислорода накапливается больше, чем могут безопасно использовать клетки, он может стать токсичным и привести к серьезным проблемам со здоровьем.

Избыток кислорода в головном мозге связан с 3-MGA — редким и часто приводящим к летальному исходу детским заболеванием, а также с синдромом Лея (наиболее распространенным митохондриальным заболеванием у детей), болезнью Паркинсона и преждевременным старением. Ученые из Института Глэдстоуна сейчас изучают, может ли гипоксическая терапия, при которой намеренно снижается уровень кислорода в организме, помочь в лечении этих заболеваний.

Научный сотрудник Института Глэдстоуна Иша Джейн, доктор философии, изучает этот подход уже десять лет. В ходе ее исследований изучалось, как уровень кислорода, аналогичный тому, что наблюдается на большой высоте, может оказывать благотворное воздействие при синдроме Лея, диабете и солидных опухолях.

Неразрешенным оставался вопрос о том, может ли эта стратегия быть применима к более широкому спектру редких и распространенных митохондриальных нарушений и неврологических заболеваний. Поэтому лаборатория Джейн задалась целью выявить другие состояния, которые могут реагировать на снижение уровня кислорода.

В исследовании, опубликованном в журнале Nature Metabolism, ученые работали с Джеймсом Шортером, доктором философии, профессором биохимии и биофизики в Пенсильванском университете, и Дэниелом Саутвортом, доктором философии, профессором биохимии и биофизики в Калифорнийском университете в Сан-Франциско.

Неисправный белок задерживает кислород

Исследователи обнаружили, что неисправный белок под названием HTRA2 может приводить к опасному накоплению избыточного кислорода в тканях. У мышей с дегенерацией двигательных нейронов, вызванной дефектом HTRA2, дыхание воздухом с меньшим содержанием кислорода существенно увеличивало продолжительность жизни и улучшало работу мозга.

«Этот белок связан со многими другими заболеваниями, поэтому наши результаты позволяют предположить, что гипоксическая терапия может стать революционным методом лечения многих неврологических заболеваний», — говорит Джайн, который также является ведущим исследователем в Arc Institute.

Митохондрии объясняют накопление кислорода

Митохондрии — структуры, которые снабжают клетки энергией, — потребляют кислород, чтобы поддерживать жизнедеятельность организма. Их самая крупная внутренняя молекулярная машина известна как комплекс 1.

«Каждый раз, когда мы дышим, 90 % потребляемого нами кислорода поступает в наши митохондрии, — говорит Анкур Гарг, доктор философии, постдокторант в лаборатории Джайна и первый автор исследования. — Но если комплекс 1 не функционирует должным образом, митохондрии не могут сжигать кислород с нормальной скоростью». Анкур Гарг, Институт Гладстона

Группа ученых из Института Глэдстоуна, в том числе Анкур Гарг, изображенный на фото, показала, что низкий уровень кислорода может помочь облегчить течение заболеваний, вызванных дефектами митохондриальной системы контроля качества. Фото: Майкл Шорт/Институт Глэдстоуна

При недостаточной активности комплекса 1 кислород может накапливаться в тканях до тех пор, пока не станет вредным, что потенциально может привести к повреждению мозга, наблюдаемому при некоторых митохондриальных и неврологических заболеваниях. Исследователи хотели выяснить, может ли снижение уровня кислорода решить эту проблему.

Генетический скрининг выявил HTRA2

Чтобы сузить круг поиска, исследователи пересмотрели данные крупного эксперимента, проведенного ранее, в ходе которого были выявлены гены, отсутствие которых приводило к тому, что клетки с трудом выживали на обычном воздухе, но процветали при низком содержании кислорода. Затем они сравнили эти результаты с каталогом известных генетических заболеваний и составили список из 75 генов, связанных с болезнями, влияние которых можно ослабить с помощью гипоксической терапии.

HTRA2 оказался одним из самых перспективных кандидатов. Дальнейшие эксперименты показали, что он работает вместе с другим белком (CLPB) для сохранения комплекса 1.

«Вместе эти два белка действуют как команда уборщиков внутри митохондрий, предотвращая засорение механизма неправильно свернутыми белками», — говорит Джейн.

Когда HTRA2 или CLPB отсутствовали или были дефектными, эта защитная система переставала работать. Накапливались неправильно свернутые белки, и важнейшая часть комплекса 1 переставала функционировать должным образом.

Низкий уровень кислорода утроил выживаемость мышей

Затем исследователи проверили, может ли пониженный уровень кислорода помочь живому организму, изучая мышей с дефицитом HTRA2.

Когда мыши вдыхали воздух, содержащий меньше кислорода, чем обычный атмосферный уровень примерно на 21 процент, они выживали в три раза дольше. Терапия гипоксией также уменьшила воспаление в полосатом теле, области мозга, участвующей в движении и других функциях.

«Наше исследование показало, что этих мышей можно успешно лечить с помощью низкого содержания кислорода. Это расширяет возможности применения гипоксической терапии при широком спектре состояний, влияющих на митохондриальный комплекс 1, как напрямую, так и косвенно, как в случае с дефицитом HTRA2, — говорит Гарг. — Это послужит стимулом для более широкого применения «регулировки уровня кислорода» при самых разных состояниях — от редких генетических заболеваний до распространенных неврологических расстройств и не только».

Несмотря на то, что мыши получали низкий уровень кислорода при дыхании, Джайн и его коллеги разрабатывают препарат под названием HypoxyStat, который потенциально может воспроизводить тот же эффект при приеме в виде таблетки или инъекции.

«На данный момент не существует универсальных методов лечения митохондриальных заболеваний, и гипокситерапия дает надежду на то, что мы сможем лечить не одно, а многие из этих генетических заболеваний, — говорит Джайн. — Мы прилагаем все усилия, чтобы сделать этот метод лечения доступным для пациентов в клиниках».