Более 1500 видов бактерий могут вызывать заболевания у людей, как и сотни эукариотических вредителей, таких как грибы, простейшие и гельминты. Но в медицинской литературе отсутствует третья форма жизни: археи. Эту группу микробов, впервые классифицированную в 1977 году, изначально принимали за бактерии из-за их схожего внешнего вида. «Теперь у нас появляется всё больше доказательств того, что эта форма жизни, к которой относятся археи, действительно полностью отличается от бактерий», — сказала Магдалена Ковалевич-Кульбат, микробиолог из Лодзинского университета.

Люди часто ассоциируют архей с экстремальными условиями, такими как солёные озёра, гейзеры и гидротермальные источники. Однако учёные также обнаружили их в океанах, почве и микробиомах животных. Хотя появляется всё больше доказательств того, что археи населяют человеческое тело, патогенные разновидности до сих пор не были обнаружены. Из-за небольшого количества исследований в этой области было трудно определить, являются ли археи патогенными по своей природе или же скрывающиеся, вызывающие заболевания представители просто избегают обнаружения.

Трудности обнаружения

Несмотря на то, что археи были классифицированы почти 50 лет назад, они до сих пор остаются незамеченными из-за того, что микробиологи полагаются на протоколы, разработанные для изучения бактерий. Это привело к значительной систематической ошибке выборки. Когда исследователи выращивают микробы из организма, например, из образца кала, они обычно используют питательные среды, предназначенные для выращивания бактерий, которые могут препятствовать росту некоторых архей. Другие археи могут размножаться слишком медленно, чтобы их можно было обнаружить с помощью обычных методов. «Некоторые [архейные] виды мы выращиваем в течение нескольких недель. Иногда это может быть даже дольше», — сказала Ковалевич-Кульбат. Соня-Верена Альберс, микробиолог из Университета Фрайберга, добавила, что многие археи являются анаэробами и процветают в среде с низким содержанием кислорода, например в кишечнике. Поэтому, чтобы изучать их в лаборатории, учёным нужны специальные анаэробные камеры.

При секвенировании ДНК также могут быть пропущены археи в зависимости от используемого метода выделения ДНК. Большинство коммерческих наборов для выделения ДНК содержат лизоцим, который расщепляет пептидогликан в стенках бактериальных клеток, чтобы разорвать их и высвободить ДНК; однако этот фермент не расщепляет псевдопептидогликан в стенках археальных клеток.6 Даже если ДНК археальных клеток выделяется с помощью других ферментов, бактерии более распространены в кишечнике, поэтому их геномные последовательности, как правило, преобладают в исследованиях метагеномики. Что ещё больше усложняет задачу, так это то, что на данный момент учёные собрали лишь несколько эталонных последовательностей архей, что снижает вероятность того, что исследователи найдут похожие последовательности в больших наборах данных и определят новые виды.

Несмотря на эти препятствия, микробиологи обнаружили архей в микробиоме человека, в том числе в дёснах, кишечнике, лёгких и коже. Из всех кишечных архей наибольшее внимание привлекли вырабатывающие метан микробы, называемые метаногенами, которые встречаются у половины всех людей и различаются по распространённости в зависимости от популяции, по словам Гийома Борреля, микробиолога из Института Пастера. Тесты на содержание метана в выдыхаемом воздухе могут даже выявить их присутствие в кишечнике. «В целом, если в кишечнике содержится более 106 метаногенов, то в выдыхаемом воздухе может содержаться достаточное количество метана, чтобы его можно было обнаружить», — отметил Боррел.

Метаногены — не единственные археи, обитающие в организме человека. Ковалевич-Кульбат и другие исследовательские группы выявили растущее число галофильных, или любящих соль, обитателей кишечника. «Я думаю, что некоторые исследователи не ожидали, что могут существовать галофильные археи, которым действительно требуются высокие концентрации хлорида натрия», — сказала она.

Тем не менее, согласно современным данным, кишечные археи не так разнообразны, как их бактериальные соседи. «Мы провели перепись разнообразия метаногенов в кишечнике и обнаружили около 30 видов, что не так уж много», — сказал Боррель. Для сравнения, в кишечнике насчитывается по меньшей мере 1000 видов бактерий. По количеству архей также немного, они составляют от 0,1 до 1% микробиома кишечника, добавил Боррель. Они составляют всего один процент микробиома кожи, и некоторые исследования показывают, что они могут делать кожу более кислой и сухой.

Археи в Болезни и в Здравии?

Хотя учёные обнаружили несколько архей, обитающих в микробиоме, микробиологи не классифицировали ни одну из них как патогенную, предполагая, что у архей может не быть приспособлений, вызывающих заболевания у людей или других животных. Этому есть несколько возможных причин. Учитывая низкое разнообразие видов архей, возможно, что в кишечнике обитает слишком мало архей, чтобы одна из них с патогенным потенциалом могла закрепиться. Кроме того, учёным ещё предстоит найти археон с механизмом секреции токсинов, повреждающих ткани, схожим с тем, что используют бактерии. Археи полагаются на метаболиты, вырабатываемые их бактериальными соседями, для поддержания своего роста, поэтому провоцирование заболеваний в кишечнике может привести к обратному эффекту и вызвать воспаление, убивающее бактерии, или ускорить их выведение (например, вызывая диарею). На самом деле, кишечные метаногены активно замедляют скорость прохождения содержимого кишечника на 59 процентов у собак, возможно, за счёт взаимодействия между вырабатываемым ими метаном и нервными рецепторами. Более медленное продвижение содержимого кишечника также может дать медленным в росте археям больше времени для заселения кишечника.

Некоторые археи, по-видимому, полезны для здоровья человека. «Мы выделили новый вид галофильных архей в польской соляной шахте», — сказала Ковалевич-Кульбат. Учитывая, что люди часто купаются в близлежащих солёных озёрах, она предположила, что этот археон, Halorhabdus rudnickae, может проникать в организм, где он может взаимодействовать с иммунными клетками. Она также задалась вопросом, могут ли другие галофильные виды, далёкие родственники Halorhabdus rudnickae, делать то же самое. Чтобы проверить это, она смешала каждый из двух видов с дендритными клетками и Т-клетками человека в лабораторных условиях. Они впервые обнаружили, что оба галофильных архея могут вызывать адаптивный иммунитет, что позволяет предположить, что это может быть общим свойством солелюбивых видов. Ковалевич-Кульбат предположила, что галофильные виды могут настраивать иммунные клетки на ослабление симптомов воспаления, в первую очередь переключаясь на противовоспалительные пути. Будущие исследования in vivo могут дополнительно изучить влияние архей на иммунитет.

Метаногены также могут быть полезны. Некоторые виды могут расщеплять метаболит хозяина триметиламин до метана, предотвращая образование в организме триметиламин-оксида — химического вещества, связанного с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Эти и другие открытия побудили Боррела подать заявку на патент на использование архей в качестве пищевых добавок.

Хотя появляется всё больше доказательств того, что некоторые археи являются «хорошими» микроорганизмами, всё ещё возможно, что «плохие» археи существуют, но остаются незамеченными. Некоторые виды археев связаны с болезнями. Например, они обнаружили Methanobrevibacter smithii в микробиоме влагалища женщин с вагинозом. Аналогичным образом они обнаружили Methanobrevibacter oralis в зубных карманах, поражённых пародонтитом, но не в близлежащих здоровых дёснах и не в поражённых зубных карманах после выздоровления. Ученые даже связали археи с абсцессами головного мозга и мышц, воспалительными заболеваниями кишечника и пневмонией. В этих случаях археи, вероятно, не являются основной причиной каждого из этих заболеваний, но могут играть вспомогательную роль. Например, они могут способствовать размножению бактерий-партнёров, которые напрямую вызывают симптомы. Однако доказать причинно-следственную связь между археями и заболеваниями было непросто из-за отсутствия экспериментальных протоколов и инструментов для работы с этой областью жизни.

На пути к инструментарию для археологии

Чтобы изучить, как бактерия вызывает заболевание, микробиологи манипулируют ее генетикой, чтобы удалить или усилить факторы вирулентности. Изучение архейных бандитов потребовало бы такого же лечения, поскольку ученые до сих пор не знают, какой из их генов может играть роль в развитии болезни. “Многие из генов, которые появляются, являются гипотетическими — мы не знаем их функций”, - объяснил Альберс. “В конце концов, кто-то должен провести эксперимент и выяснить, что на самом деле делает этот белок”. Однако Боррель сказал: «Не существует генетической модели кишечных архей. Есть несколько генетически управляемых моделей метаногенов, но не тех, которые находятся в кишечнике».

Для редактирования генов у архей потребуется молекулярный набор инструментов, который микробиологам ещё только предстоит разработать. «Вам нужно найти антибиотик или маркер отбора, который будет работать. Вам нужно найти плазмиды. В настоящее время это гораздо проще сделать с бактериями, просто потому, что доступно больше материала», — сказал Альберс. Микробиологам также нужно будет заразить животных археями, чтобы выяснить, способствуют ли они развитию заболеваний. Однако Боррель сказал: «Не существует хорошо зарекомендовавшей себя мышиной модели, которая могла бы помочь понять, каково может быть их воздействие в естественных условиях».

По словам Альберс, исследования архей отстают от исследований бактерий и эукариот на три десятилетия. Она и другие микробиологи всё ещё пытаются понять базовую клеточную биологию этих микробов. Тем не менее исследовательские группы по всему миру разрабатывают экспериментальные методы для получения механистического представления об археях. В 2023 году исследователи выявили плазмиду, которая легко распространяется между различными видами архей, облегчая редактирование генов. «У большинства архей есть системы CRISPR, которые можно использовать для создания мутантов внутри организма», — отметил Альберс, и действительно, в 2024 году исследователи разработали механизм редактирования генов CRISPR для манипулирования метаногенами.

По мере того, как учёные разрабатывают инструменты для изучения этих микробов, мы, возможно, вскоре поймём некоторые аспекты их взаимодействия с человеком. «Есть ли какое-то прямое взаимодействие с человеческими клетками, например, с эпителиальными клетками кишечника?» — задался вопросом Альберс. Ковалевич-Кульбат добавила, что учёные до сих пор не знают, распознают ли клетки врождённого иммунитета компоненты архей, такие как липиды или белки в их мембранах и клеточных стенках. Будем надеяться, что дальнейшие открытия помогут лучше понять неуловимую связь между этой областью жизни и человеческим организмом.