Яйцеклетка млекопитающего находится на грани определения пола. В зависимости от генетического состава сперматозоида, оплодотворяющего яйцеклетку, из эмбриона разовьётся особь с мужскими или женскими половыми органами. Клеточная среда, окружающая эмбрион, практически не влияет на определение пола — по крайней мере, так считали учёные до сих пор. В новом исследовании, опубликованном в журнале Nature, учёные из Университета Осаки под руководством Макото Татибаны показали, что дефицит железа у матери может оказывать серьёзное влияние на развитие семенников у генетически мужских эмбрионов мышей, вплоть до смены пола с мужского на женский. Эти результаты закладывают основу для изучения влияния других метаболических факторов на развитие плода.

Определение пола у млекопитающих зависит от Х- и Y-хромосом. Активация гена Sry на Y-хромосоме запускает ряд событий, которые приводят к формированию семенников. При отсутствии этого гена формируются яичники. На ранних этапах эмбрионального развития ген Sry имеет эпигенетические метильные маркеры, которые подавляют его. Но в критический период определения пола некоторые ферменты удаляют эти блоки, чтобы активировать ген. Ранее Татибана и его команда показали, что фермент KDM3A способствует удалению этих метильных групп из гена Sry. Поскольку железо играет ключевую роль в ферментативной активности KDM3A, Татибана хотел выяснить взаимосвязь между обменом железа и определением пола.

Сначала команда создала мышей, у которых отсутствовал ключевой ген накопления железа в гонадных клетках эмбрионов XY в период определения пола. У этих эмбрионов был более высокий уровень метилирования ДНК, особенно в гене Sry, по сравнению с контрольными мышами. Повышенная репрессия гена Sry привела к снижению уровня белка SRY вдвое по сравнению с мышами, у которых был нормальный уровень железа. Когда команда исследователей более внимательно изучила половые органы эмбрионов, они обнаружили, что у семи из 39 эмбрионов XY с нарушенным накоплением железа вместо яичек были яичники.

Затем Тачибана и его команда давали беременным мышам пероральные хелаторы железа, что приводило к дефициту железа в период определения пола. В трёх из 72 эмбрионов XY наблюдалась смена пола с мужского на женский. Дефицит железа у матери приводил к 60-процентному снижению экспрессии SRY в эмбрионах XY, что приводило к развитию овотестисов — гонад с признаками как яичников, так и яичек, — в которых присутствовали как мужские, так и женские соматические клетки. Команда исследователей наблюдала снижение доли женских соматических клеток при сверхэкспрессии Sry в эмбрионах XY мышей с дефицитом железа. Однако, когда команда воспроизвела дефицит железа у матери с помощью диеты, они заметили изменение пола только у эмбрионов XY, у которых отсутствовала одна копия гена Kdm3a. Эта мутация не вызывала изменения пола до тех пор, пока не снижалась доступность железа.

Эти результаты создают основу для изучения влияния других факторов окружающей среды на развитие эмбрионов и для исследования того, распространяется ли связь между дефицитом железа у матери и определением пола плода на людей.