характеризуется накоплением амилоидных β (Aβ) пептидов и белка Тау в нейронах головного мозга. В результате исследователи сосредоточились на изучении центральной нервной системы, чтобы понять это заболевание и возможные методы его лечения. Однако недавние исследования указывают на связь между болезнью Альцгеймера и изменениями в периферийных системах органов, включая микробиом кишечника. Тем не менее исследователи не до конца понимают, вызваны ли эти периферические нарушения нейродегенерацией или они усугубляют существующие симптомы заболевания.

Чтобы решить эту проблему, две группы под руководством генетиков Хьюго Беллена и Хонджи Ли из Медицинского колледжа Бейлора изучили транскриптомы мух в модели болезни Альцгеймера. Группы выявили различные эффекты от воздействия пептидов Aβ и Tau на центральную нервную систему и периферические ткани соответственно. Aβ особенно сильно влиял на сенсорные нейроны, в то время как Tau вызывал фенотипы старения в периферических тканях.

Результаты исследования, опубликованные в журнале Neuron, улучшают понимание патогенеза болезни Альцгеймера. «Это скорее [предварительное] исследование, но оно даёт много полезной информации, которую можно использовать», — сказал Беллен.

Малу Танси, нейробиолог из Университета Индианы, не принимавшая участия в исследовании, назвала полученные результаты впечатляющими. «Несмотря на то, что это муха, вы фактически видите потенциальный эффект, который может оказать избыток чего-либо на периферические ткани или другие ткани мозга», — сказала она.

Для своего исследования команды выборочно экспрессировали Tau или Aβ42, пептид, который способствует образованию бляшек при болезни Альцгеймера, в нейронах взрослых мух с помощью системы контролируемой экспрессии генов. В определённые моменты времени исследователи отделяли головы и тела мух и изучали изменения в транскрипции клеток этих тканей с помощью секвенирования РНК отдельных ядер. С помощью существующих атласов клеток мух команда определила 219 типов клеток в своём наборе данных.

Они заметили, что только пептид Aβ42 вызывал гибель нейронов в центральной нервной системе, причём сенсорные нейроны были наиболее восприимчивы к этому эффекту. Чтобы выяснить, как Aβ42 вызывал гибель нейронов, учёные изучили профили экспрессии генов в этих клетках и выявили кластер клеток с повышенной экспрессией гена лактатдегидрогеназы (Ldh).

Изучая эту Ldh-экспрессирующую популяцию, учёные обнаружили, что в этом кластере было больше транскриптов, связанных со стрессом эндоплазматического ретикулума и апоптозом. Они также заметили, что слуховые сенсорные нейроны экспрессировали гены, отвечающие за реакцию эндоплазматического ретикулума, раньше, чем другие Ldh-экспрессирующие клетки.

Чтобы распространить свои выводы на млекопитающих, учёные проанализировали уже существующие наборы данных по мышиным моделям болезни Альцгеймера и тканям человеческих нейронов. Они выявили Ldh-экспрессирующие кластеры у обоих видов. В этом кластере у человеческих нейронов также наблюдалась более высокая экспрессия генов, связанных со стрессом эндоплазматического ретикулума.

«Поскольку это консервативное явление, мы считаем, что оно тесно связано с прогрессированием заболевания», — сказал Цзы-Чиао Лу, постдокторант из группы Ли и соавтор исследования. «Но в чём смысл существования такого нейрона? Сейчас это своего рода чёрный ящик». Лу надеется продолжить изучение этих нейронов и их роли в прогрессировании нейродегенерации.

В отличие от центральной нервной системы, экспрессия Tau в нейронах мух изменила экспрессию генов в периферических тканях, что в наибольшей степени повлияло на такие функции, как жировой обмен, пищеварение и размножение. Чтобы экспериментально изучить потенциальные нарушения жирового обмена, исследователи изучили размер липидных капель в жировых запасах мух.

В то время как экспрессия тау-белка в нейронах увеличивала размер капель на ранних стадиях заболевания, позже размер капель уменьшался, что указывает на нарушение липидного обмена в результате экспрессии тау-белка. Исследователи также наблюдали уменьшение количества зрелых клеток в эпителии кишечника, что указывает на нарушение гомеостаза кишечника.

Эти особенности в сочетании с пониженной репродуктивной способностью у самцов мух указывали на вызванное Tau ускоренное старение. Изучив количество транскриптов на клетку с течением времени — признанный маркер старения мух — и сравнив эти значения между клетками контрольных и экспрессирующих Aβ42 или Tau мух, исследователи показали, что клетки мух с экспрессией Tau напоминали клетки более старых контрольных мух.

«Мы никогда не ожидали такого сильного периферического старения у мух с избыточной экспрессией Tau», — сказал Е-Джин Парк, аспирант из групп Ли и Беллена и соавтор исследования. Парк заинтересован в изучении других механизмов взаимодействия мозга и тела, в частности на моделях мышей.

Танси сказала, что ей было бы интересно посмотреть, как экспрессия тау-белка в нейронах влияет на маркеры иммунного истощения в качестве ещё одной периферической системы для изучения последствий ускоренного старения. «Я надеюсь, что все, кто заботится о здоровье мозга и изучает болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и нейродегенеративные заболевания, начнут собирать больше периферических биообразцов», — сказала она, назвав их «окном в мозг».