Ушибленный палец на ноге, обожжённый палец, содранная кожа на колене — всё это знакомые нам боли, которые мы испытываем каждый день по вполне очевидным причинам. Однако иногда механизм гораздо более скрыт, и тонкие изменения в экспрессии генов или в самом генетическом коде влияют на то, как сенсорные нейроны передают информацию.

Стивен Ваксман, молекулярный нейробиолог из Йельской школы медицины, посвятил десятилетия изучению этого последнего типа боли. В частности, его интересует, как ионные каналы, через которые молекулы, такие как натрий или калий, проникают в клетки или выходят из них, регулируют активность сенсорных нейронов и передают болевые сигналы.

Ионные каналы были открыты не так давно — клеточные физиологи Эрвин Неер и Берт Сакманн получили Нобелевскую премию за эксперименты, которые они провели в 1970-х годах по изучению функций ионных каналов, — но, по словам Ваксмана, научное понимание этого вопроса далеко от завершения. «Что мне нравится [в этой области], так это то, что, несмотря на всё, что мы уже узнали, каждый месяц вы узнаёте что-то новое и задаёте три новых вопроса», — сказал он.

Ранее в своей карьере Ваксман сосредоточился на натриевых каналах в контексте повреждений нервов, но вскоре заинтересовался тем, как эти каналы влияют на нейропатическую боль — стреляющую или жгучую боль, вызванную повреждением или заболеванием сенсорных нейронов, которую трудно лечить традиционными обезболивающими. В конце 1990-х годов несколько исследовательских групп обнаружили и охарактеризовали два новых типа натриевых каналов, Nav1.7 и Nav1.8, которые присутствуют в периферических нервах и, по-видимому, играют важную, но различную роль в передаче болевых сигналов.

«Я сравнил [Nav1.7 и Nav1.8] с фитилём и петардой, — сказал Ваксман. — 1.7 похож на фитиль: он усиливает небольшие медленные деполяризации». В состоянии покоя внутренняя часть нейрона имеет отрицательный заряд по сравнению с окружающей средой; деполяризации уменьшают разницу между внутренней и внешней частями, поскольку положительно заряженные молекулы проникают в клетку. «Затем 1,8 — петарда — вступает в игру и вырабатывает от 70 до 80 процентов тока, необходимого для взрывного потенциала действия по принципу «всё или ничего».

Если оба канала важны, как исследователи могут решить, на какой из них ориентироваться в долгом и трудном процессе разработки лекарств? На рубеже веков, по словам Ваксмана, генетическая валидация была популярным подходом в биофармацевтической отрасли для определения приоритетных терапевтических целей. Этот процесс часто включал в себя изучение людей с редкими наследственными заболеваниями и выявление лежащих в их основе генных мутаций, что позволяло исследователям связывать симптомы, такие как высокий уровень холестерина или сильная боль, с конкретными молекулярными причинами. К счастью, исследователям не пришлось долго ждать, пока генетические исследования человека направят их к одной из этих двух потенциальных мишеней — натриевым каналам: «В начале 2000-х годов генетическая валидация не только появилась, но и появилась в цвете [для Nav1.7]», — сказал Ваксман.

В 2004 году исследовательская группа из Первой больницы Пекинского университета обнаружила мутацию в гене, кодирующем субъединицу натриевого канала у людей с редким и серьёзным заболеванием, называемым наследственной эритромелалгией, также известным как синдром «Человек в огне».

«У этих пациентов наблюдаются сильные мутации, приводящие к усилению функции Nav1.7, — сказал Ваксман. — Пациенты описывают приступы, которые провоцируются лёгким теплом, как ощущение, будто их тело наполняется горячей лавой».

Два года спустя исследователи из Кембриджского института медицинских исследований выявили людей с генетическими мутациями, которые привели к потере функции Nav1.7. «В этих семьях полно людей с безболезненными переломами, безболезненными ожогами, безболезненными родами, безболезненным удалением зубов, — сказал Ваксман. — Так что это была генетическая проверка, настолько убедительная, насколько это возможно».

Этого доказательства было достаточно, чтобы склонить чашу весов в пользу Nav1.7. В 2007 году Ваксман начал работать с компанией Pfizer над изучением фармакологического воздействия на этот канал, и через несколько лет у них наконец появился препарат, готовый к испытаниям на людях. Первые результаты казались многообещающими: в группе из пяти пациентов с наследственной эритромелалгией блокатор Nav1.7 снизил среднюю интенсивность боли по сравнению с плацебо, хотя некоторым пациентам препарат помог меньше, чем другим. Однако более масштабные исследования, в которых изучалась боль у пациентов с диабетической нейропатией и у здоровых участников, не выявили статистически значимого влияния на боль.

«Суть в том, что генетика многому научила нас в отношении Nav1.7 и боли, но можно ли воздействовать на Nav1.7, чтобы облегчить боль в клинических условиях, до сих пор неясно», — сказал Ваксман.

Не растерявшись, Ваксман продолжил изучать ионные каналы, возбудимость нейронов и боль. В своей недавней работе Ваксман исследовал, как различные типы натриевых каналов взаимодействуют друг с другом, изменяя активность сенсорных нейронов. В прошлом году Ваксман и его исследовательская группа использовали клеточную модель нейропатической боли, чтобы показать, что даже при чрезмерной активности Nav1.7, наблюдаемой у пациентов с наследственной эритромелалгией, Nav1.8 всё равно играет важную роль в регуляции возбудимости сенсорных нейронов и, следовательно, потенциально в передаче болевых сигналов. Более того, по словам Ваксмана, «мы обнаружили, что удаление всего 25–50 процентов тока Nav1.8 нормализует поведение этих гиперактивных клеток». Это говорит о том, что даже частичная блокада Nav1.8 потенциально может уменьшить боль; однако, как показали клинические испытания блокаторов Nav1.7, необходимы дальнейшие исследования.

В то время как Nav1.8 взаимодействует с Nav1.7, повышая вероятность возбуждения нейронов, Ваксман также исследовал, как другие типы каналов взаимодействуют с Nav1.7. Во время изучения семей с наследственной эритромелалгией Ваксман и его команда выявили двух человек с мутацией Nav1.7, которая приводит к усилению функции, у которых боль была умеренной. Геномный анализ этих людей показал, что у них также была другая мутация, приводящая к усилению функции, на этот раз в калиевом канале.

«Если представить себе натриевые каналы как молекулярные батареи, которые позволяют нервным клеткам вырабатывать нервные импульсы, то калиевые каналы — это молекулярные тормоза, которые останавливают нервный импульс», — объяснил Ваксман. Действительно, эксперименты in vitro на сенсорных нейронах человека показали, что активация определённых калиевых каналов может снижать возбудимость. Ваксман и его команда продолжают изучать этот вопрос, выясняя, могут ли соединения, активирующие определённые калиевые каналы, быть полезны для лечения боли.