Разработка новых лекарств - сложный и отнимающий много времени процесс, который многие пациенты с агрессивными состояниями не могут позволить себе ждать. Альтернативной стратегией является тестирование существующих лекарств для новых применений, выходящих за рамки их первоначальных показаний. Это не новая концепция; лекарства меняли назначение по их первоначальным показаниям на протяжении десятилетий. Поскольку эти препараты уже одобрены FDA, их повторное применение может ускорить разработку безопасных и эффективных методов лечения для пациентов, которые в них больше всего нуждаются.

Недавнее исследование, опубликованное в Cancer Cell, является примером успешного перепрофилирования в группе пациентов с исторически неблагоприятным прогнозом: глиомами высокой степени злокачественности (ГЗСЗ). Эти агрессивные, быстрорастущие опухоли головного мозга, особенно опасные для детей, имеют низкий уровень выживаемости и ограниченные возможности лечения.

Мариэлла Филбин, детский нейроонколог и исследователь из Института рака Дана-Фарбер и соавтор этого исследования, пыталась найти новые варианты лечения для своих пациентов. Когда она и её команда начали искать потенциальную мишень, они обратили внимание на рецептор альфа-фактора роста тромбоцитов (PDGFRA), который часто мутирует при ГГГ у детей. Чтобы подтвердить роль этого гена в развитии рака, исследователи изменили PDGFRA у грызунов, чтобы стимулировать развитие опухоли. Используя данные геномного секвенирования у детей с ГГГ, исследователи обнаружили, что у некоторых из них было больше копий PDGFRA. Более того, в раковых клетках пациентов было больше копий этого гена, чем в нераковых. «Всё это заставило нас задуматься о том, что нам действительно нужно включить ингибиторы [PDGFRA] в эксперименты in vitro и in vivo и посмотреть, что произойдёт», — сказал Филбин.

Филбин и ее команда искали препараты, которые уже были одобрены или в настоящее время исследуются FDA, и известные ингибиторы PDFGRA. Они нашли четыре таких препарата и протестировали их с использованием как мышиных HGG, так и полученных от пациентов клеточных линий, чтобы выяснить, какие из них наиболее сильно изменяли экспрессию и передачу сигналов PDGFRΑ. Препарат под названием авапритиниб, используемый для лечения стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта с мутациями PDGFRA, показал наибольшую эффективность, о чём свидетельствует снижение экспрессии фосфорилированного PDGFRA и увеличение гибели клеток посредством апоптоза.

Чтобы авапритиниб был эффективен против глиобластомы, он должен проникать в мозг. «Задача состояла в том, чтобы найти достаточно специфические и мощные препараты, которые проникают через гематоэнцефалический барьер», — сказал Орен Бехер, детский онколог из Mount Sinai Kravis, который не участвовал в исследовании. Когда команда Филбина протестировала авапритиниб на животной модели глиобластомы, они обнаружили, что препарат проникает в мозг и замедляет рост опухоли. Эти результаты побудили исследовательскую группу распространить исследование на пациентов-людей.

По случайному совпадению авапритиниб находился практически по соседству. «Так получилось, что этот препарат производится компанией здесь, в Бостоне, на другом берегу реки», — сказал Филбин. Компания Blueprint Medicines предлагает программу использования по состраданию, которая предоставляет пациентам с опасными для жизни заболеваниями доступ к экспериментальным препаратам или их применение не по назначению, когда нет одобренных или эффективных методов лечения. Группа Филбина объединилась с компанией Blueprint Medicines, Йоханнесом Гойо из Венского медицинского университета и Карлом Кошманном из Медицинской школы Мичиганского университета, чтобы протестировать авапритиниб на восьми пациентах в возрасте от четырёх до 29 лет с трудноизлечимыми и устойчивыми к лечению ГГГ. В опухолях семи пациентов были подтверждены изменения PDGFRA. Авапритиниб в целом хорошо переносился и был безопасен, а рентгенологические исследования показали изменения формы и размера опухоли у трех пациентов, которые также продемонстрировали увеличение продолжительности жизни.

Хотя в исследовании участвовало небольшое количество пациентов, его результаты указывают на потенциальное новое лечение ГГГ, особенно у пациентов с мутациями PDGFRA. Примечательно, что эти пациенты уже прошли обширное лечение с помощью других фармакологических, хирургических и химиотерапевтических методов. «Это очень сложная для лечения группа пациентов с заболеванием, при котором все умирают в течение девяти-двенадцати месяцев, — сказал Филбин. — Хотя это очень обнадеживает, и мы очень рады, нам нужно клиническое исследование, которое действительно докажет или опровергнет правильность наших первоначальных выводов». Команда Филбина надеется провести клиническое исследование для недавно диагностированных пациентов с мутациями PDGFRA.

«[Эти результаты] говорят о том, что монопрепараты никогда не будут «идеальными» при лечении глиом высокой степени злокачественности, но это создаёт основу для будущих комбинированных исследований, чтобы найти что-то, что будет усиливать действие авапритиниба и повышать эффективность», — отметил Бехер. Команда Филбина продолжит доклинические исследования, чтобы лучше понять действие авапритиниба при глиомах высокой степени злокачественности и найти другие способы применения препарата в клинической практике. Филбин добавила: «Мы также понимаем, что одного препарата при очень агрессивном заболевании, которое может быстро прогрессировать, будет недостаточно для того, чтобы добиться того, чего мы хотим, а именно — чтобы пациенты прожили как можно дольше». В настоящее время её лаборатория проводит доклинические комбинированные исследования, изучая, какие другие препараты или методы лечения можно сочетать с авапритинибом, чтобы добиться более длительного и глубокого эффекта для этих пациентов.