Долгосрочное исследование с участием почти 800 пациентов продемонстрировало высокий уровень безопасности Т-клеток, созданных с помощью вирусных векторов.

Генетически модифицированные Т-клетки значительно улучшили состояние многих пациентов с рефрактерными формами рака крови, продемонстрировав относительно высокие показатели общей эффективности и обеспечив пациентам многомесячную или многолетнюю ремиссию. Однако в 2023 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов сообщило, что у пациентов, ранее получавших лечение модифицированными Т-клетками, было выявлено 22 случая злокачественных опухолей Т-клеток, что вызвало опасения по поводу того, что это редкое явление может быть вызвано самим лечением.1

Чтобы создать Т-клеточную терапию для борьбы с раком, учёные используют вирусные векторы для встраивания последовательности ДНК в собственные Т-клетки пациента, что позволяет им воздействовать на опухолевые белки. Поскольку вирусные векторы не нацелены на заранее определённую область генома, существует теоретический риск того, что эта вставка может нарушить работу ключевых генов-супрессоров опухолей и привести к вторичному злокачественному новообразованию.

Чтобы оценить эти риски, Карл Джун, исследователь иммунотерапии из Пенсильванского университета, и группа учёных собрали данные о безопасности лечения 783 пациентов, полученные в ходе 38 различных клинических испытаний Т-клеточной терапии, которые проводились с 2001 по 2023 год. Их исследование, опубликованное в Nature Medicine, показало, что злокачественные опухоли Т-клеток встречаются очень редко: за средний период наблюдения в 1,56 года (от трёх дней до почти 16 лет) они выявили всего один случай этого заболевания.2 Важно отметить, что когда исследователи проанализировали последовательности ДНК этой Т-клеточной лимфомы, они не обнаружили терапевтическую генную модификацию, используемую в Т-клеточной терапии, что подтверждает, что это лечение не приводит к вторичным злокачественным опухолям.

«Каждая новая публикация — это ещё одно доказательство того, что это не является серьёзной проблемой», — сказал Адам Снук, который изучает Т-клеточную терапию в Университете Томаса Джефферсона и не принимал участия в настоящем исследовании.

Вместо этого, по словам Джун, «самой распространённой причиной, как оказалось, является [то, что] эпидемиологи называют смещением в сторону бессмертия. Раньше этим людям назначали много цитотоксической химиотерапии, повреждающей ДНК, — обычно четыре или пять [разных схем лечения] — а затем они умирали». Если этих пациентов успешно лечить с помощью Т-клеточной терапии после неудачных курсов химиотерапии, они проживут дольше. Однако повреждения ДНК, нанесённые химиотерапией, не исчезают, и в последующие годы эти пациенты становятся более уязвимыми для новых злокачественных опухолей.

Исследователи смогли получить доступ к сохранённым образцам крови 176 пациентов, участвовавших в этих испытаниях, что позволило им определить места интеграции трансгенов. Они отметили, что в некоторых клетках, особенно в тех, которые оставались в крови в течение нескольких месяцев после лечения, некоторые места интеграции находились в генах, связанных с раком, или рядом с ними. Однако даже в этих случаях клетки не демонстрировали признаков злокачественности. «Для возникновения рака требуется более одного события», — отметил Снук. «Одному лентивирусу было бы очень трудно превратить нормальную Т-клетку в раковую Т-клетку. Это было бы практически невозможно».

Такие долгосрочные оценки безопасности особенно важны, поскольку исследователи начинают изучать, можно ли использовать терапию генетически модифицированными Т-клетками для лечения серьёзных, но не смертельных заболеваний, таких как волчанка и рассеянный склероз. Чтобы ещё больше снизить и без того очень низкий риск инсерционного мутагенеза, Джун сказала: «Вы могли бы внедрить [трансген] в безопасную область, а не в полуслучайное место, куда попадают многие вирусы… Сейчас люди работают над этим, и я думаю, что в будущем это станет возможным».

Ссылки: