Активация рецептора в адипоцитах вызывала у мышей сжигание энергии, что приводило к потере веса. Изображение предоставлено:iStock, Georgejason

Блоковые препараты для борьбы с ожирением, такие как Ozempic и Wegovy, за последние несколько лет стали нарицательными. Они активируют рецептор глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1R) и стимулируют секрецию инсулина, благодаря чему человек дольше чувствует себя сытым.¹

Несколько лет назад исследователи обнаружили, что сочетание агонистов GLP-1R с молекулами, активирующими глюкозозависимый инсулинотропный полипептидный рецептор (GIPR), дает большие преимущества, такие как снижение жировых отложений и повышение уровня сахара в крови.² “Было проведено много исследований оземпической формы — агониста GLP-1R — и механизм их действия был очень хорошо установлен”, - сказала Кристин Кузмински, исследователь диабета в Юго-Западном медицинском центре Техасского университета (UTSW). В то же время роль GIPR в снижении веса остаётся относительно неопределённой, добавила она.

«[Исследование] наглядно демонстрирует, что жировая ткань играет важную роль во всём этом процессе [агонизма рецепторов глюкагоноподобного пептида]», — сказала Жаклин Бодри, специалист по биологии адипоцитов из Университета Торонто, которая не участвовала в исследовании. Она отметила, что исследователи в основном изучали рецепторы глюкагоноподобного пептида в мозге и поджелудочной железе.

Кусмински и её команда начали исследование с анализа распределения рецепторов GIPR у людей и обнаружили, что эти рецепторы присутствуют во многих тканях. Последующие анализы были сосредоточены на клетках, экспрессирующих GIPR, в белой жировой ткани, поскольку эта ткань играет важную роль в метаболическом здоровье. Чтобы лучше изучить роль рецептора в адипоцитах, исследователи создали генетически модифицированную систему, индуцируемую тетрациклином, в которой лечение препаратом вызывало сверхэкспрессию GIPR. После прекращения лечения экспрессия возвращалась к исходному уровню.

По сравнению с мышами дикого типа, мыши с избыточной экспрессией GIPR набирали меньше веса при питании с высоким содержанием жиров. Кроме того, когда исследователи вызвали избыточную экспрессию GIPR у мышей с ожирением, животные потеряли почти треть своего веса. «Это нас очень удивило», — сказал Кусмински.

Секвенирование РНК клеток, экспрессирующих GIPR, позволило понять молекулярный механизм, с помощью которого GIPR регулирует потерю веса. Сверхэкспрессия GIPR в адипоцитах животных привела к повышению экспрессии генов, связанных с путями сарко/эндоплазматического ретикулума кальций-АТФазы (SERCA), которые расходуют энергию для транспортировки ионов кальция.

Кальций-АТФаза саркоплазматического ретикулума (красная) опосредует бесполезный цикл кальция в адипоцитах, сверхэкспрессирующих рецепторы ГИП, что приводит к сжиганию энергии и снижению веса. Ядра показаны синим цветом. © Кристина Кузмински

Один из этих путей сжигает энергию без транспортировки кальция, что приводит к бесполезному циклу, в котором энергия расходуется впустую.⁴ Кусмински и её команда заметили, что избыточная экспрессия GIPR в адипоцитах активирует этот путь и увеличивает расход энергии, о чём свидетельствует повышение температуры ткани. Нокаут одного из генов в этом пути SERCA снижает температуру ткани, доказывая, что стимуляция GIPR активирует бесполезный кальциевый цикл в жировых клетках, что помогает мышам сжигать энергию и поддерживать свой вес.

Основной проблемой, с которой сталкиваются люди, принимающие агонисты GLP-1R, является быстрое увеличение веса вскоре после прекращения лечения.⁵ Кузмински и его команда исследовали это явление на мышах. Они лечили мышей дикого типа и мышей со сверхэкспрессией GIPR агонистами GLP-1R, что привело к потере веса в обеих группах, но к более выраженному эффекту у мышей со сверхэкспрессией GIPR. В то время как мыши дикого типа быстро набирали вес после того, как исследователи прекратили лечение, мыши со сверхэкспрессией GIPR сохраняли свою потерю веса. Кроме того, отключение сверхэкспрессии GIPR через 12 недель не привело к набору веса, что указывает на наличие GIPR-зависимой метаболической памяти.

«[Результаты позволяют] лучше понять, что происходит на клиническом уровне, когда пациент принимает двойной агонист... и какие из этих тканей могут в значительной степени способствовать снижению веса и улучшению метаболизма», — сказал соавтор исследования Филипп Шерер, специалист по диабету и физиолог из Университета Тюбингена. Он добавил, что это открывает возможности для воздействия на жировую ткань с целью терапии в будущем.

«Исследование указывает на потенциальные мишени за пределами мозга и поджелудочной железы, которые могут регулировать потерю веса», — согласилась Бодри. Однако она предупредила, что ещё предстоит выяснить, насколько результаты, полученные на мышах, применимы к людям.

«Будущие исследования должны будут показать, происходит ли это с людьми», — согласился Кусмински.

Ссылки:

1. Друкер Д. Дж. Механизмы действия и терапевтическое применение глюкагоноподобного пептида-1. Cell Metab. 2018;27(4):740-756.
2. Финан Б. и др. Уномолекулярные двойные инкретины обеспечивают максимальную метаболическую пользу у грызунов, обезьян и людей. Sci Transl Med. 2013;5(209):209ra151.
3. Юй С. и др. Рецептор ГИП активирует бесполезный кальциевый цикл в белой жировой ткани, что приводит к увеличению расхода энергии и снижению веса у мышей. Cell Metab. 2025;37(1):187-204.e7.
4. Шарма А.К. и др. Бесполезные циклы: польза от кажущейся бесполезности. Cell Metab. 2024;36(6):1184-1203.
5. Келли А.С. и др. Рандомизированное контролируемое исследование лираглутида у подростков с ожирением. N Engl J Med. 2020;382(22):2117-2128.