Созданное с помощью химии соединение помогло ванкомицину преодолеть резистентность опасного штамма бактерий. Этот результат показывает, что молекулярные библиотеки могут стать источником неожиданных партнеров для уже существующих антибиотиков. Источник: Shutterstock

Небольшая молекула восстановила активность ванкомицина против резистентных бактерий, блокируя ключевой бактериальный фермент.

Надежный антибиотик может утратить свою эффективность, когда бактерии вырабатывают способы борьбы с ним. По мере распространения этой проблемы инфекции, с которыми раньше можно было справиться, могут стать опасными, а плановые операции и лечение рака — более рискованными, поскольку антибиотики больше не могут предотвращать или контролировать инфекции.

Поэтому исследователи выходят за рамки традиционного поиска совершенно новых антибиотиков. Один из альтернативных вариантов — сочетать существующие препараты с антибиотическими адъювантами, соединениями, которые не убивают бактерии напрямую, а вместо этого подавляют защитные механизмы, делающие микробы устойчивыми.

У существующих антибиотиков появляются новые партнеры

Джон Мозес и его коллеги из Лаборатории Колд-Спринг-Харбор (CSHL) годами разрабатывали химические реакции, которые ускоряют и упрощают создание потенциальных молекул лекарств.

Их работа включает метод, названный «кликинг с ориентацией на разнообразие» (Diversity-Oriented Clicking, DOC), который был разработан в лаборатории Мозеса. Используя этот подход, исследователи собрали библиотеку, содержащую более 150 соединений с различными молекулярными структурами. Эта коллекция уже помогла провести исследования в области устойчивости к антибиотикам и рака.

В рамках сотрудничества с научно-исследовательским институтом Скриппса библиотека была использована для восстановления эффективности ванкомицина — важного антибиотика, применяемого для лечения серьезных инфекций, в том числе вызванных метициллин-резистентным золотистым стафилококком и Clostridium difficile (C. diff).

Эти бактерии могут выработать устойчивость и стать «супербактериями», которые не поддаются лечению препаратами первой линии, такими как ванкомицин. Устойчивые штаммы могут распространяться в больницах, домах престарелых и среди населения, сужая доступные варианты лечения.

Небольшая молекула восстанавливает чувствительность к ванкомицину

Исследователи из лаборатории Мозеса в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе и группа Говарда Хэна в Институте Скриппса сосредоточились на секретируемом антигене А (SagA) — бактериальном ферменте, связанном с устойчивостью к антибиотикам. Они обнаружили, что небольшая молекула под названием pghi-4 может ингибировать этот фермент.

Джон Мозес. Фото: Лаборатория Колд-Спринг-Харбор

Pghi-4 был впервые обнаружен в лаборатории Мозеса в 2020 году. Когда исследователи соединили его с ванкомицином для борьбы с лекарственно-устойчивыми E. faecium, антибиотик вновь обрел способность убивать бактерии.

Это открытие не было результатом проекта, специально направленного на поиск нового антибиотика. Оно стало возможным благодаря фундаментальным химическим исследованиям, направленным на создание новых реакций и расширение спектра молекул, доступных для биологических испытаний.

«Это открытие стало результатом фундаментальных химических исследований, — объясняет он. — Разработка реакции привела к открытию первого ингибитора важного фермента, участвующего в формировании устойчивости к антибиотикам. Мы постоянно совершенствуем этот процесс, чтобы поддерживать нашу молекулярную библиотеку в актуальном состоянии и добавлять новые молекулы, которые наши коллеги смогут использовать в своих исследованиях».

Совместная работа в области химии расширяет возможности поиска

Исследователи надеются, что, сделав молекулярную библиотеку доступной для коллег, они смогут объединить усилия в борьбе с другими резистентными патогенами. Среди возможных будущих целей — лекарственно-устойчивые штаммы туберкулеза.

«Эта работа отражает философию химии, направленную на ускорение разработки лекарств в чистом виде, — говорит Мозес. — Используя надежные, устойчивые и продуманные химические реакции, мы можем эффективнее создавать новые молекулы. Именно такой подход мы и использовали».

По мере роста устойчивости к антибиотикам наиболее перспективными методами лечения могут стать не замена существующих препаратов, а поиск молекул, которые помогут этим антибиотикам снова работать. В данном случае соединение, созданное в ходе фундаментальных химических исследований, восстановило активность ванкомицина в отношении резистентных бактерий. Это показывает, что открытия, сделанные в лабораторных условиях, могут открыть новые способы защиты уже существующих лекарств.