В. И. Швец^*, Е. С. Северин^**, А. А. Кубатиев^***, Т. В. Овчинникова^****, Ю. М. Краснопольский^*****, А.И.Лютик^*, Н. В. Коновалова^*

shvetsviiv@gmail.com

^*МИРЭА - Российский технологический университет, Институт тонких химических технологий имени М. В. Ломоносова (МИТХТ), 119571, Москва, просп. Вернадского, 86;

^**Всероссийский научный центр молекулярной диагностики и лечения, Москва;

^***Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии РАН, Москва

^****Институт биоорганической химии имени М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН, Москва

^*****Национальный технический университет «Харьковский политехнический институт», Харьков, Украина

Введение

50-60 годы прошлого столетия явились ключевыми для создания в Советском Союзе передового направления исследований в области живых систем – физико-химической биологии (биоорганическая химия, биохимия, иммунология, биотехнология, фармакология), посвященной изучению биологически активных веществ, в том числе для использования их в практической медицине. Одним из перспективных разделов развития этих исследований была липидология, поскольку среди классов основных природных биологически активных веществ, которые активно изучались многочисленными научными и технологическими коллективами, были липиды. Эти работы касались изучения химических, физических, биологических, фармакологических свойств липидов, создания синтетических и биотехнологических методов их получения с возможностью практического использования путем конструирования на этой основе эффективных диагностических и лекарственных препаратов и их дальнейшего применения в медицине [1-4].

В это время чл.-корр. РАН Л. Д. Бергельсон был руководителем лаборатории химии липидов в Институте биоорганической химии (ИБХ) АН СССР и курировал развитие исследований в области липидов в Советском Союзе. С Л. Д. Бергельсоном нам приходилось общаться несколько десятилетий в плане развития липидологии, которая в эти и последующие годы добилась больших успехов, признанных мировым научным сообществом. Он остался в нашей памяти как выдающийся ученый, основополагающие идеи которого оказали большое влияние на дальнейшее развитие биоорганической химии и биотехнологии, прекрасный организатор и просто великолепный человек. Параллельно проф. Н. А. Преображенский организовал исследования в области липидов в Московском институте тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова (МИТХТ) на базе кафедры химии и технологии тонких органических соединений, которые с 1985 года продолжились на кафедре биотехнологии и бионанотехнологии, где основным направлением исследований был химический и биотехнологический синтез этих соединений.

Получение, изучение строения и свойств фосфолипидов

В результате этих работ был осуществлен синтез основных представителей фосфолипидов и гликолипидов, причем природной и модифицированной структур, которые в содружестве с биологическими и медицинскими организациями использовались как инструменты при исследовании строения и биологических и фармакологических свойств природных липид-связанных систем [1-4]. Среди них следует назвать 1,2-диглицериды (основные вещества для получения фосфолипидов), фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин, фосфатидилглицерин, кардиолипин, фосфоинозитиды, гликозилфосфатидилинозит, гликозилдиглицериды. Были исследованы такие ключевые реакции в синтезе фосфолипидов и гликолипидов как фосфорилирование, гликозилирование, ацилирование, методы выделения и очистки целевых липидных соединений. Наиболее значимыми следует признать проведенные впервые в мире, о чем упоминают многие зарубежные исследователи, работы по разделению на энантиомеры рацематов асимметрично замещенных производных мио-инозита и глицерина, что явилось основой реализации синтеза ряда фосфолипидов природного строения [1-19]. Однако синтез представляется очень трудоемкой операцией, и он не мог претендовать на препаративный путь для использования биологических свойств этих веществ, которые проводились параллельно с ним [1-19]. Задача препаративного масштабного получения фосфолипидов различного строения была решена выделением их химическими и биотехнологическими приемами из различных микробиологических, растительных и животных источников [3, 20-21].

Проведение исследований в области липидов характеризовалось высоким фундаментальным и прикладным уровнем, что было признано в Советском Союзе и за рубежом [8, 22-29]. Одним из подтверждений признания отмеченных работ было присуждение в 1985 году коллективу, представляющему несколько научных школ, работающих в СССР в различных направлениях липидной тематики, Государственной премии СССР за цикл работ «Структура и функции липидов», опубликованных в 1965-1983 годах. Коллектив, награжденный этой премией, состоял из научных школ Института эволюционной физиологии и биохимии им. И. М. Сеченова РАН (акад. РАН Е. М. Крепс, Н. Ф. Аврова), ИБХ РАН (чл.-корр. РАН Л. Д. Бергельсон, Э. В. Дятловицкая, Ю. Г. Молотковский), МИТХТ им. М. В. Ломоносова (в настоящее время Российский технологический университет) (акад. РАН и РАМН В. И. Швец, чл.-корр. РАН Р. П. Евстигнеева, Е. Н. Звонкова, Г. А. Серебренникова).

Технологические разработки коллектива в области липидов были использованы для получения на Харьковском предприятии «Биолек» (некоторое время дочерняя структура российского концерна «Фармстандарт») фосфолипидов практически всех классов выделением из природных источников (Ю. М. Краснопольский, Г. А. Сенников). Работа этой группы завершилась созданием масштабного получения фосфолипидов различной структуры, биотехнологическим выделением их из природных источников. Среди них нужно отметить получение фосфатидилхолина из яичных желтков и кардиолипина из бычьих сердец. Полученные фосфолипиды были использованы при создании для практической медицины антигенов для диагностики туберкулеза, лейкоплазмозов и венерических болезней, для изучения фосфолипидных эмульгаторов при получении кровезаменителей, для использования в парентеральном питании, в применении как адъювантов на сплит-вакцинах против гриппа H5N1 и гепатита В [3, 20, 21, 30, 31].

Липосомальные лекарственные препараты на основе фосфолипидов

После присуждения Государственной премии СССР коллектив активно и успешно продолжал работы в отмеченном направлении в 80-90 годах прошлого столетия [2-3, 9-11, 18-21, 30-32]. Главные достижения в области научно-технологических работ были связаны с получением с помощью химического и биотехнологического синтеза, а также выделением из природных источников биологически активных соединений различных классов и дальнейшим созданием и технологическим оформлением на этой основе лекарственных и диагностических средств.

Одним из главных направлений этой научной деятельности является конструирование новых лекарственных и диагностических средств за счет включения биологически активных веществ в такие наноносители, как липосомы и другие наночастицы.

Работа всегда носила комплексный характер с привлечением целого ряда биологических, медицинских, технологических организаций РАН и РАМН. Среди них следует особо выделить Институт общей патологии и патофизиологии РАМН (НИОПП) под руководством акад. РАН и РАМН А. А. Кубатиева, научного консультанта и участника исследований института по тематике медицинской нанобиотехнологии. В составе института акад. РАН и РАМН В. И. Швец руководит инновационным отделом и лабораторией фармакологии и физиологии биологически активных соединений, тематика работы которой относится к этому направлению.

Проведенные исследования явились основой для создания В. И. Швецом в 1990 году программы нанобиотехнологического конструирования эффективных лекарственных препаратов путем загрузки в липосомы, приготовленные с использованием фосфолипидов, классических препаратов для лечения социально значимых болезней. Эта программа в конце 1990-х годов начала реализовываться на Харьковском предприятии «Биолек». Были созданы технологии получения лекарственных липосомальных препаратов, исследованы их фармакологические свойства и получено разрешение на их практическое использование [11, 16, 20-21, 30-32].

Результаты научной деятельности в области липидологии на кафедре биотехнологии и бионанотехнологии нашли отражение в развитии методов химического и биосинтетического получения фосфолипидов различного строения или реализации их выделения из природного сырья, в изучении химических, биологических, фармакологических свойств этих соединений, использовании их для создания наноконтейнеров для загрузки классическими лекарственными средствами в плане создания препаратов нового поколения. Была предложена успешная методология подготовки специалистов в данном направлении с привлечением студентов МИТХТ им. М. В. Ломоносова и некоторых вузов г. Харькова, а также поставлена и решена задача получения липосомальных лекарственных препаратов на Харьковском предприятии «Биолек» для их последующего использования в практической медицине. Особо следует отметить роль в реализации этих процессов профессора Краснопольского Ю. М., который в то время был зам. генерального директора предприятия «Биолек» по технологии и качеству иммунобиологических препаратов [20-21, 30-33].

Были внедрены после 2005 года и появились в аптеках препараты: липодокс (липосомальный доксорубицин, противоопухолевый препарат), липин (липосомалый фосфатидилхолин, антигипоксический препарат), лиолив (липосомальный антраль, гепатопротекторный препарат), липофлавон (липосомальный кверцитин, кардиологический препарат, в виде капель – офтальмологический препарат). Разработка других препаратов находилась на стадии успешных доклинических и клинических испытаний: липосомальные фторурацил, цисплатин, доцетаксел (противоопухолевые препараты), липосомальный фосфатидилхолин (аналог известного гепатопротекторного препарата эссенциале) [20-21, 30-33].

В процессе различных стадий разработки находились и другие липосомальные препараты, среди которых можно упомянуть: цереброзидсульфат, глюкозаминглюкан, дексаметазон (офтальмологические препараты), липосомальный яичный фосфатидилхолин (препарат для коррекции геморрагического шока), липосомальный хлорофилипт (антибактериологический препарат), липосомальная антиангиогенная фармацевтическая композиция на основе доксорубицина, дофамин (болезнь Паркинсона), рифампицин, изониазид, рифабутин (противотуберкулезные препараты), липоевая кислота – препарат с антиагрегационной и антиоксидантной активностью, антихламидийный препарат с ресвератролом [20-21, 30-33].

Следует отметить и другие результаты, полученные в области создания лекарственных липосомальных препаратов: противоопухолевый антибиотик гелиомицин, противоинсультный препарат семакс, цефтриаксон – препарат для заживления ран, гонадотропин – препарат для лечения стероидогенеза, десферал – противохламидийный препарат, карбамазепин – препарат для лечения эпилепсии, цитохром С – кардиологический препарат [20-21, 30-33]. В процессе этих работ был получен ряд важнейших результатов фундаментального и прикладного значения.

Использование лекарств в виде наноформ может приводить к значительному увеличению фармакологического эффекта за счет разных факторов. Это, прежде всего, преодоление гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) с помощью наночастиц, что особенно важно при доставке препаратов в мозг. Так, в процессе конструирования препарата для лечения болезни Паркинсона было показано, что содержимое липосом, нагруженных дофамином, проходит через ГЭБ практически в 100 раз лучше, чем отдельные молекулы дофамина.

Другим важным наблюдением является уменьшение токсичности лекарственных средств в составе наночастиц. Нахождение субстанции в наночастицах снижает ее токсичность прежде всего вследствие эффекта «пассивного нацеливания». Полимерные наносферы с доксорубицином не проникают в сердце и, таким образом, кардиотоксичность, характерная для данной субстанции, значительно уменьшается.

Следует отметить еще одно важное наблюдение – защита субстанции от преждевременной деградации. Лекарственная субстанция, заключенная в наночастицы, защищена от преждевременной деградации и высвобождается постепенно, что приводит к пролонгированию ее действия. Так, липосомальный баларпан в два раза быстрее заживляет повреждение роговицы, чем баларпан в виде раствора. Данный эффект вносит существенный вклад в увеличение эффективности действия наноформы дофамина по сравнению с классическим препаратом – введение дофамина в наночастицы увеличивает время действия препарата в 23 раза.

Одна из самых острых проблем современной фармакологии – плохая растворимость лекарственных субстанций при физиологических условиях. Для увеличения биодоступности (преодоление мембранных барьеров) вещество должно быть довольно гидрофобным и, следовательно, плохо растворимым в водных средах. Наночастицы существенным образом увеличивают концентрацию субстанции в растворе за счет образования с ней растворимых комплексов. Нам удалось увеличить концентрацию бетулиновой кислоты на два порядка путем включения ее в липосомы и в 1500 раз путем введения ее в наночастицы из тритерпеноидов из бересты и фосфатидилхолина [22].

Другим важным моментом в исследовании возможности эффективного использования наноформ лекарственных субстанций, изучением которого активно занимаются в коллективе В. И. Швеца, является адресная доставка наночастиц. Данный подход предполагает присоединение к наночастице «молекулярного адреса», имеющего сродство к макромолекулам на поверхности клеток-мишеней.

Адресная доставка внутри клетки – следующая задача, решение которой может на порядок увеличить эффективность действия лекарств. Проблемы, которые необходимо для этого исследовать, – это свойства рН-чувствительных наносфер и термочувствительных липосом, технология создания которых также разработана в нашем коллективе.

В 2012 году показано, что липосомальный кардиолипин подавляет рост и вызывает гибель клеток M. tuberculosis, что открывает перспективы в создании нового перспективного противотуберкулезного препарата на этой основе.

Основой создания всех перечисленных препаратов, кроме разработки технологий их получения, были комплексные программные биологические, физиологические, иммунологические, фармакологические исследования названных препаратов, реализованные в сотрудничестве с целым рядом организаций биологического и медицинского профиля. Эти программные исследования связаны с высокоэффективным скринингом, основанным на изучении структуры мишени, на которую направлены действия предполагаемых лекарств. В этом направлении следует отметить проведенные исследования по использованию меченных стабильными изотопами метаболитов и мембранных белков для определения трехмерной структуры мишени, что может быть основой для конструирования будущих лекарств [30-33].

На предприятии «Биолек» с 1980 по 1995 годы производился выпуск фосфолипидов – фосфатидилхолина и кардиолипина, эмульгаторов для биологически активных эмульсий: для парентерального питания, производства кровезаменителей, антигенов для диагностики инфекционных заболеваний, липосомальных лекарственных препаратов (липин, липодокс, лиолив, липофлавон для кардиологии и офтальмологии). Общий объем выпуска препаратов составлял 8007151 долларов США. С 1988 по 1992 годы предприятием производился выпуск липидов (фосфатидилинозита, сфингомиелина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилсерина, лизофосфатидилхолина, ганглиозидов и др.) на общую сумму 418000 рублей [20-21, 30-33]. После распада СССР производство фосфолипидных и липосомальных препаратов на Харьковском предприятии «Биолек» временно снизилось.

Но после присоединения предприятия «Биолек» к российской фирме «Фармстандарт» выпуск медицинской и биохимической продукции продолжился в прежнем объеме. В настоящее время по разработанным ранее нашим технологиям там выпускаются для использования в практической медицине цитохром С, фосфатидилхолин (лецитин) из куриных яиц, кардиолипин из бычьих сердец, антиген кардиолипиновый для реакции связывания комплемента (РСК), антиген кардиолипиновый для реакции микропреципитации (РМП), липосомальные лекарственные препараты: липин, лиолив, липофлавон (глазные капли), липофлавон (препарат для инъекций) [21, 30-33]. Особенно успешным выпуск указанных препаратов стал в последнее время, когда предприятие ПАО «Фармстандарт-Биолек» стало самостоятельным юридическим лицом, не зависящим от компании «Фармстандарт». Препараты выпускаются предприятием в значительном объеме и пользуются большим спросом на рынке.

Между тем, В. И. Швец неоднократно пытался реанимировать харьковские промышленные технологии на территории РФ. Однако в течение длительного времени эти попытки были безрезультатными. Только в 2011 году удалось сдвинуть эту проблему с места. Был заключен контракт с Минпромторгом РФ на работу «Создание технологической платформы по разработке и производству инновационных лекарственных препаратов на основе липосомальной системы доставки» для внедрения в производство липосомальных лекарственных препаратов для лечения рака, туберкулеза, получение кардиопротекторов [21, 30, 33]. Работа проводилась сотрудниками ООО «Технология лекарств», МИТХТ, бывшими сотрудниками предприятия «Биолек», которые ранее работали на предприятии по исследованию и внедрению липосомальных лекарственных препаратов. При реализации этого проекта создана технологическая установка по производству липосомальных препаратов. Были созданы, реализованы и масштабированы технологии следующих противораковых, кардиологических, противотуберкулезных липосомальных препаратов: кверцетина, цитохрома С, рифабутина, оксалиплатина, доцетаксела, иринотекана [21, 30, 33]. Создана вся необходимая производственная и разрешительная документация для производства, масштабирования указанных препаратов, они прошли успешные доклинические исследования, в том числе исследования общетоксического действия, специфической токсичности и фармакокинетики.

По заключению первичной экспертизы Минздрава РФ, результаты оценки эффективности этих препаратов позволили рекомендовать их для проведения клинических исследований, на что получены соответствующие разрешения. Для проведения клинических исследований, которые в настоящее время реализуются, по результатам комплексной оценки по ряду установленных критериев выбраны липосомальные препараты на базе доцетаксела, рифабутина, кверцетина, цитохрома С. При получении рекомендательных выводов этих исследований планируется масштабирование этих разработок на заводе ЗАО «Р-фарм» в Ярославле. Эти препараты создаются в плане реализации программы «Фарма-2020» и предназначены для лечения социально значимых заболеваний, что имеет огромное значение для развития современного российского здравоохранения и импортозамещения зарубежных препаратов российскими. Указанная работа отмечена как научное достижение в области фундаментальных работ РАН в 2016 году. Предварительные соображения по поводу потенциальных продаж 6 липосомальных препаратов после их внедрения и подтверждения клинической эффективности и безопасности говорят о возможности получения около 35 миллиардов рублей [21, 30, 33].

Технологии получения и направления использования лекарственных препаратов на основе полимерных наночастиц, сферических аморфных наночастиц из тритерпеноидов бересты, нанопористого кремния

В процессе работ по липосомальной тематике был выявлен ряд недостатков, которые не всегда способствовали масштабированию разработанных технологий, хотя, как правило, нам удавалось решить возникающие проблемы. Были предложены другие нанотранспортные системы. Это контейнеры на основе сополимеров молочной и гликолевой кислот [30-38], сферические аморфные наночастицы из тритерпеноидов бересты, нанопористый кремний [30-33, 39-42]. Предложены технологии инкапсулирования и проведены первые биологические исследования на основе сополимеров молочной и гликолевой кислот. Это противоопухолевые препараты доксорубицин, паклитаксел, даунорубицин, темозоламид, фосфоротиотные олигонуклеотиды, силибин, урсодезоксихолевая кислота (гепатопротекторы), семакс, низкосиалированный эритропоэтин, мозговой нейротрофический фактор, фактор роста нервов (противоинсультные препараты), стрептомицин – антибактериальный препарат, ДОФА – препарат для болезни Паркинсона [30-39].

Особое место в исследованиях В. И. Швеца занимает тематика drug-delivery (направленный транспорт) лекарственных препаратов в области онкологии. Успешное применение различных цитостатиков для лечения опухолевых заболеваний ограничено в связи с их высокой токсичностью и выработкой резистентности после определенного времени их применения. Появление резистентности определяется функционированием в опухолевых клетках MDR-насоса, который эффективно удаляет цитостатики из опухолевых тканей. Нами предложен метод избирательной доставки цитостатиков в опухолевые ткани с использованием рецептор-опосредованного эндоцитоза. Было установлено, что на поверхности опухолевых клеток присутствуют рецепторы a-фетопротеина (AFP), которые активно осуществляют эндоцитоз присутствующих белковых молекул AFP. При ковалентном присоединении цитостатиков к AFP удаётся осуществить эффективную доставку ковалентного конъюгата цитостатика с AFP в опухолевые ткани посредством рецептор-опосредованного эндоцитоза и тем самым избежать действия MDR-насоса, осуществляющего удаление цитостатиков из опухолевый клеток. Для более эффективного использования указанного подхода были использованы наночастицы на основе сополимеров молочной и гликолевой кислот (PLGA). Значительные количества цитостатика заключались в PLGA, содержащую наночастицу, на поверхности которой находились свободные карбоксильные группы. Далее с помощью DCC данная наночастица, содержащая значительные количества цитостатика, присоединялась к аминогруппам AFP, полученного нами с помощью масштабного метода на основе генно-инженерной технологии, и полученный конъюгат с помощью рецептор-опосредованного эндоцитоза доставлялся в опухолевые ткани. Таким образом, использование избирательной доставки (target delivery) лекарственных противоопухолевых препаратов с помощью рецептор-опосредованного эндоцитоза через рецептор AFP и белковый фактор (AFP) позволит значительно уменьшить токсичность цитостатиков, используемых для лечения онкологических заболеваний, поскольку нормальные неопухолевые клетки не содержат рецепторов AFP и указанные конъюгаты не взаимодействуют с нормальными клетками.Биотехнологические исследования подтвердили, что данный метод может быть использован как новый подход для лечения онкологических заболеваний. Проведены успешные доклинические испытания противоопухолевой активности при направленной белково-векторной доставке актиномицина Д in vivo для лечения солидной модели колоректальной карциномы человека HCT 116 и получено разрешение на реализацию соответствующих клинических исследований. В настоящее время создана технологическая группа для масштабирования метода и проведения клинических исследований получаемых препаратов [37, 38].

Подобным образом проведена разработка новых систем доставки и других противоопухолевых препаратов: темозоломида, доцетаксела, карбоплатина, даунорубицина, используемых при различных формах рака [37, 38].

Из других результатов этого направления следует отметить разработки по нахождению альтернативных типов наночастиц, в частности, чрезвычайно доступных сферических аморфных наночастиц из бересты [30-33, 38-41], для которых не характерны многие отрицательные свойства липосом. Эти наночастицы нетоксичны, их размер в интервале 20-200 нм, т.е. они пригодны для внутривенного ведения. Их свойства не меняются при хранении, по крайней мере, в течение года. Было показано, что в них можно инкорпорировать гидрофобные субстанции (доксорубицин, рифампицин, диэтилстильбэстрол, силимарин, диклофенак и др.). В дальнейшем эти результаты можно будет использовать для создания технологических методов получения наносомальных препаратов с нагрузкой указанными субстанциями [30-33, 38-41]. Кроме того, в экспериментах на мышах была продемонстрирована их активность как иммунохимических адъювантов на сплит-вакцинах против гриппа Н5N1 и гепатита В (на основе поверхностного антигена этого вируса HbsAg), что, естественно, может найти широкое применение при конструировании и внедрении на их основе лекарственных препаратов и вакцин [38-41]. Очень важным положительным моментом в изучении этих наночастиц является разрешительная документация для использования в медицине исходных соединений для их получения – тритерпеноидов из бересты.

Все отмеченные разработки представляют значительный фундаментальный и прикладной интерес в плане применения положений бионанотехнологии для создания современных лекарственных, диагностических и вакцинных препаратов на базе повышения эффективности классических препаратов названных направлений включением их в наноконтейнеры.

Особенно интересным контейнером для загрузки лекарственных препаратов оказался нанопористый кремний с радиальным размером каналов пор от 5 до 25 нм и с достаточно высокой степенью пористости (> 50%). Эти работы мы проводили совместно с химиками кафедры материаловедения и технологии функциональных материалов и структур нашего университета. Названный размер пор позволяет включать крупные органические молекулы, которыми являются лекарства, а большая удельная поверхность и возможность придания включаемому материалу как гидрофобных, так и гидрофильных свойств обеспечивает высокую адсорбционную емкость для различных органических веществ. Технологически это достаточно простая процедура получения названных наноструктур. Важным фактором является способность этих контейнеров подвергаться гидролизу уже при слабощелочных (рН ~ 7.5) средах, что делает возможной его биодеградацию в живых организмах и использование таким образом для создания лекарственных наносредств [41].

Кроме того, нами проводились систематические исследования методов химического и оригинального биохимического синтеза наночастиц металлов, среди которых наибольшее значение имеют наночастицы серебра. Изучено действие этих частиц на биологические объекты разного уровня – от микроорганизмов до млекопитающих – и определены перспективы этого направления в медицинской бионанотехнологии [42]. Из других результатов следует назвать выбор биополимерных композиций для направленного транспорта лекарств [43].

В заключение следует отметить, что одним из наиболее эффективных методов создания лекарственных препаратов, у которых отсутствуют такие свойства, как токсичность и резистентность, является комплексирование с наносферами для дальнейшего практического использования. В настоящее время в этих разработках с различными коллективами находится около 62 препаратов, которые представляют важнейшие направления: противоопухолевые, кардиологические, офтальмологические, противовирусные, антибактериальные, противогрибковые препараты, гепатопротекторы, иммуноадъюванты и др. [21, 33, 38, 44-46]. На протяжении последних 30 лет мы занимаемся разработкой препаратов названной лекарственной направленности, в нашем портфеле суммарно находятся 34 препарата, из них 5 в продаже, остальные – на стадии доклинических и клинических исследований, биологических, фармакологических, технологических испытаний.

Работа выполнена при поддержке гранта Президента РФ по поддержке ведущих научных школ РФ («НШ-7946, договор № 14.Z57.16.7946- НШ от 05.05.2016).

Список литературы

1. Евстигнеева Р.П., Звонкова Е.Н., Серебренникова Г.А., Швец В.И. // Химия липидов / М.: Химия, 1963.

2. Швец В.И., Степанов А.Е., Крылова В.Н., Гулак П.В. // Миоинозит и фосфоинозитиды / М.: Наука, 1987.

3. Степанов А.Е., Краснопольский Ю.М., Швец В.И. // Физиологически активные липиды / М.: Наука, 1991.

4. Швец В.И. // Успехи биол. химии. 1974. Т. 15. С. 166–194.

5. Stepanov A.E., Shvets V.I. // Chem. Phys. Lipids. 1986. V. 41. P. 1–41.

6. Швец В.И. // Успехи химии. 1971. Т. 40. С. 625–653.

7. Bashkatova A.I., Evstigneeva R.P., Shvets V.I. // Chem. Phys. Lipids. 1973. V. 10. P.267–275.

8. Klyashchitskii B.A., Zhelvakova E.G., Shvets V.I., Evstigneeva R.P., Preobrazhenskii N.A. // Tetrahedron Lett. 1970. V. 11. P.587–590.

9. Stepanov A.E., Shvets V.I. // ACS Symp. Ser., 718. Phosphoinositides. Сhemistry, biochemistry and biomedical applications / Ed. Bruzik K. S. Washington, D.C.: Am. Chem. Soc., 1999. P. 244–254.

10. Богомолов О.В., Каплун А.П., Швец В.И. // Успехи химии. 1988. Т. 57. С. 684–710.

11. Kaplun A.P., Bogomolov O.V., Yakunina N.B., Kuzmina Yu.V., Shvets V.I. // Chem. Phys. Lipids. 1998. V. 94. P.193–208.

12. Sukhanov V.A., Zhdanov R.I., Shvets V.I. // Chem. Phys. Lipids. 1979. V. 23. P. 155–162.

13. Shvets V.I., Sukhanov V.A., Okhanov V.V., Zhdanov R.I. // Chem. Phys. Lipids. 1979. V. 23. P. 163–172.

14. Shvets V.I., Zhdanov R.J. // Bioactive Spin Labels / Berlin; Heidelberg; New York: Springer-Verlag, 1992.

15. Stepanov A.E., Shvets V.I. // Chem. Phys. Lipids. 1979. V. 25. P. 247–267.

16. Oskolkova O.V., Hermetler A., Paltauf F., Shvets V.I. // Chem. Phys. Lipids. 1999. V. 99. P. 73–86.

17. Shvets V.I., Klyashchitskii B.A., Stepanov A.E., Evstigneeva R.P. // Tetrahedron. 1973. V. 29. P. 331–345.

18. Shvets V.I., Stepanov A.E., Schmitt L., Spiess P., Schlever G. // ACS Symp. Ser., 463. Inositol Phosphates and Derivatives. Synthesis, Biochemistry and Therapeutic Potential / Ed. Reitz A. B. Washington, D.C.: Am. Chem. Soc., 1991. P.155–171.

19. Stepanov A.E., Runova O.B., Schlever G., Spiess P., Shvets V.I. // Tetrahedron Lett. 1989. V. 30. P. 5125–5128.

20. Дудниченко А.С., Краснопольский Ю.М., Швец В.И. // Липосомальные лекарственные препараты в эксперименте и клинике / Харьков: РА-Каравелла, 2001.

21. Швец В.И., Краснопольский Ю.М., Сорокоумова Г.М. // Липосомальные формы препаратов: технологичекие особенности получения и применение в клинике / М.: Ремедиум, 2017.

22. Каплун А.П., Ле Банг Шон, Краснопольский Ю.М., Швец В.И. // Вопросы мед. химии. 1999. Т. 45. С. 3–12.

23. Кейтс М. // Техника липидологии / М.: Мир, 1975.

24. Бергельсон Л.Д., Дятловицкая Э.В., Молотковский Ю.Г. // Препаративная биохимия липидов / М.: Наука, 1981.

25. Parthasarathy R., Eisenberg J.V. // ACS Symp. Ser., 463. Inositol Phosphates and Derivatives. Synthesis, Biochemistry and Therapeutic Potential / Ed. Reitz A.B. Washington, D.C.: Am. Chem. Soc., 1991. P. 1–19.

26. Kaufmann F., Massy D.J., Pirson W., Wyss P. // ACS Symp. Ser., 463. Inositol Phosphates and Derivatives. Synthesis, Biochemistry and Therapeutic Potential / Ed. Reitz A.B. Washington, D.C.: Am. Chem. Soc., 1991. P. 202–213.

27. Ward J.G., Young R. // ACS Symp. Ser., 463. Inositol Phosphates and Derivatives. Synthesis, Biochemistry and Therapeutic Potential. / Ed. Reitz A.B. Washington, D.C.:Am. Chem. Soc., 1991. P.214–228.

28. Kubiak R., Yue X., Bruzik K. // ACS Symp. Ser., 718. Phosphoinositides. Chemistry, Biochemistry and Biomedical Applications / Ed. Bruzik K.S. Washington, D.C.: Am. Chem. Soc., 1998. P. 180–196.

29. Schlever G., Guedat P., Ballerean S., Schmitt L., Spiess P. // ACS Symp. Ser., 718. Phosphoinositides. Chemistry, Biochemistry and Biomedical Applications / Ed. Bruzik K.S. Washington, D.C.: Am. Chem. Soc., 1998. Р. 255–270.

30. Швец В.И. // XIX (82) Сессия Общего собрания РАМН «Научные основы и перспективы развития онкологии» и «Нанотехнологии и наноматериалы в медицине» / Москва: Медицина, 2008. С. 159–179.

31. Швец В.И., Каплун А.П., Краснопольский Ю.М., Степанов А.Е., Чехонин В.П. // Российские нанотехнологии. 2008. Т. 3. № 11–12. С. 52–67.

32. Швец В.И. // Вестник МИТХТ. 2009. Т.4. № 4. С. 4–25.

33. Швец В.И., Кубатиев А.А., Шоболов Д.Л., Балабаньян В.Ю. // Обз. журн. хим. 2013. Т. 3. С. 199-227. [Shvets V.I., Kubatiev A.A., Shobolov D.L., Balaban’yan V.Yu. // Rev. J. Chem. 2013. V. 3. P. 179–206.]

34. Гельперина С.Э., Швец В.И. // Биотехнология. 2009. № 3. С. 8–23.

35. Максименко О.О., Ванчугова Л.В., Шипуло Е.В., Шандрюк Г.А., Бондаренко Г.Н., Гельперина С.Э., Швец В.И. // Хим.-фарм. журн. 2010. Т. 44. № 3. С. 42–47.

36. Халанский А.С., Хекматара Т., Бернройтер К., Рубцов Б.В., Кондакова Л.И., Матчке К., Кройтер И., Глатцел М., Гельперина С.Э., Швец В.И. // Биофарм. журн. 2011. Т. 3. № 2. С. 41–50.

37. Северин Е.С. // Успехи химии. 2015. Т. 84. С. 43–60.

38. Швец В.И., Сорокоумова Г.М., Лютик А.И., Пшеничникова А.Б., Прохоров Д.И., Рукосуева Н.В., Яковенко А.Г., Хорт А.М., Чвалун С.Н., Краснопольский Ю.М., Балабаньян В.Ю., Северин Е.С., Кубатиев А.А. // Тонкие химические технологии. 2017. Т. 12. № 6. С. 5–31.

39. Kaplun A.P., Bezrukov D.A., Shvets V.I. // Appl. Biochem. Microbiol. 2011. V. 47. P. 711-717.

40. Каплун А.П., Безруков Д.А., Швец В.И. // Биотехнология. 2010. № 6. С. 9–18.

41. Абрамова Е.Н., Хорт А.М., Гвелесиани А.А., Яковенко А.Г., Цыганков В.Н., Слипченко Е.А., Швец В.И. // Докл. АН. 2017. Т. 477. № 5. С. 552–554.

42. Егорова Е.М., Кубатиев А.А., Швец В.И. // Биологические эффекты наночастиц металлов / М.: Наука, 2014. [Egorova E.V., Kubatiev A.A., Schvets V.I. // Biological Effects of Metal Nanoparticles / Basel: Springer International Publishing AG Switzerland, 2016.]

43. Олтаржевская Н.Д., Швец В.И., Коровина М.А., Липатова И.М., Хлыстова Т.С. // Биотехнология. 2016. № 1. С. 43–52.

44. Рукосуева Н.В., Безруков Д.А., Каплун А.П., Швец В.И. // Вопросы биол. мед. фарм. химии. 2014. № 10. С. 3–22.

45. Краснопольский Ю.М., Балабаньян В.Ю., Шоболов Д.Л., Швец В.И. // Рос. хим. журн. 2012. Т. 56. № 3–4. С. 11–32.

46. Краснопольский Ю.М., Григорьева А.С., Кацай А.Г., Конахович Н.Ф., Прохоров В.В., Стадниченко А.В., Балабаньян В.Ю., Лютик А.И., Швец В.И. // Российские нанотехнологии. 2017. Т. 12. № 7–8. С. 132-141.

47. Гос. контракт № 05.РМ.11.001 Минобрнауки РФ от 25.06.2012 г.

48. Пшеничникова А.Б., Швец В.И. // Вестник МИТХТ. 2011. Т. 6. № 2. С. 8–14.

49. Брагина Н.А., Пшеничникова А.Б., Биглов Р.Р., Швец В.И. // Актуальная биотехнология. 2014. № 3. С. 25–26.

50. Швец В.И., Лисица А.В., Корнюшко В.Ф. // Интеграл. 2012. № 3. С. 14–15.

51. Носов Г.А., Зиновкина Т.В., Одинцов К.Ю., Победимский Д.Г., Швец В.И. // Инженерные основы биотехнологии / Ред. Швец В.И. М.: МИТХТ им. М.В. Ломоносова, 2004.