Несколько месяцев тому назад закончил работу над 3-им томом трехтомника «Зелёные и природоподобные технологии – основа устойчивого развития в XXI веке». И через пару месяцев (январь 2020 года) началась эпопея с пандемией коронавируса, которая достигла гигантского масштаба, и быстрого конца этой напасти на человечество не просматривается. Третий том посвящен в основном проблеме использования нанотехнологий, наночастиц, наночастиц металлов в различных областях медицины, нанотерапии и нанодиагностики (хирургия, лечение ран и ожогов, бактерицидные свойства наночастиц металлов, онкология и др.). Вопросы взаимодействия наночастиц металлов с патогенными микроорганизмами, бактериями, онкологическими клетками подробно рассматриваются в третьем томе, в то время как действие вирусов и их подавление наночастицами металлов, использование для этих целей нанотехнологий рассмотрены в самом общем виде.

Возникшая актуальность этой проблемы очевидна (пандемия covid-19), поэтому я решил этот пробел в содержание третьего тома восполнить и написал отдельную, специальную главу. Перед вами начальная часть этой главы.

Вирусы и проблемы инфекционных заболеваний

Подходы, методология подавления роста вирусов с помощью нанотехнологий и наночастиц металлов укладываются в известные принципы взаимодействия биоцидов, цитостатиков с клетками различной природы (здоровые, патогенные микроорганизмы, бактерии, вирусы, онкоклетки). В этой статье остановимся только на специфическом поведении вирусов, связанного с их строением и биохимическими свойствами.

Все проблемы современной медицины являются междисциплинарными и межотраслевыми. Это касается и использования нанотехнологий в медицине; появились специальные гибридные направления, такие как наномедицина, нанотерапия, нанодиагностика и др.

Следует отметить, что без междисциплинарного подхода, без подготовки соответствующих специалистов, объединения их в единые коллективы наряду с медиками, фармацевтами, биохимиками и нанотехнологами трудно будет решать задачи современной медицины, в том числе решить проблему борьбы с вирусами различной природы и коронавирусом covid-19 – проблемой 20-х годов XXI века.

Как и в случае других видов заболеваний, проблема борьбы с эпидемией и пандемией, вызванными коронавирусом, состоит из следующих основных задач, которые необходимо решить:

– по возможности установление тонкой структуры вирусов, их свойств и механизма инфицирования ими здоровых клеток организма;

– разработка на основе знаний о вирусах надёжных, доступных качественных и количественных методов тестирования, диагностирования вида заболевания;

– разработка на основе знаний механизма инфицирования эффективных терапевтических препаратов, а также скрининг существующих антивирусных препаратов по их эффективности по отношению к новому виду вируса (например, коронавируса);

– разработка эффективных вакцин на основе знаний о взаимодействии вируса данного вида со здоровыми клетками организма;

– проведение масштабных организационных мероприятий (федеральных, региональных) по преодолению вирусной пандемии с учетом опыта других стран и учета особенностей конкретной страны и региона.

Все эти проблемы должны решаться параллельно-последовательно и последовательно-параллельно с главной задачей максимального сохранения здоровья граждан.

Мировые школы вирусологов, микробиологов, генных инженеров широким фронтом ведут работы в этом направлении.

Рисунок 1. Патенты, связанные с исследованием коронавируса covid-19.

Рисунок 2. Статьи, связанные исследованием коронавируса covid-19.

Рисунок 3. Патенты вакцин против коронавируса covid-19.

Статистика публикаций и патентов по коронавирусу covid-19

В связи с возникновением в конце 2019 года пандемии и её необычно высокой скоростью распространения и смертности начали проводиться и продолжаются массированные исследования по этой проблеме, которые отражаются в динамике публикаций в журналах и заявках на получение патентов. Основное направление исследований: специфика строения, свойства и механизмы инфекции; разработка антивирусных препаратов, вакцин и тестов.

На карте мира (рис. 4) показана география распространения по миру коронавируса covid-19 на 9 Марта 2020 года. Такие карты публикуются регулярно Всемирной Организацией Здравоохранения.

Рисунок 4. Распространение коронавируса covid-19 в мире.

Статистика по вирусным заболеваниям

- Вирус MeV (корь) – детская болезнь; имеется эффективная вакцина. По данным ВОЗ число заболевших между январем и мартом 2019 года выросло в 4 раза и достигло 112 тыс. человек.

- Вирус гриппа H1N1, ответственного за сезонные эпидемии заболеваний респираторных путей. По данным ВОЗ ежегодно заболевает 3-5 млн. человек, смертность 290-650 тыс. человек.

- Вирус ВИЧ. По данным организации UNP (США) 33 млн. заражённых в 2007 году, 2,7 млн. в 2001 году.

В результате пандемий помимо разрушающего действия на здоровье людей возникают проблемы социального и психического характера («общественной тревоги»).

Получение полной, объективной оценки пандемии вирусных заболеваний затрудняют следующие факторы, препятствующие принятию эффективных решений:

- разнообразие вирусных инфекций;

- многочисленные сопутствующие заболевания;

- социальные и психологические проблемы;

- явные и скрытые экономические издержки и потери;

- мутация вирусов, постоянно требующая создания новых антивирусных препаратов и вакцин;

- включения в социальные и психологические проблемы родственников инфицированных;

- глобализация мира, массовые перемещения людей и товаров;

- урбанизация, наличие городских трущоб и нищеты;

- свободная сексуальная практика;

- употребление наркотиков;

- несовершенство современных медицинских технологий.

Всё это создает существенные трудности для принятия эффективных решений в области здравоохранения и борьбы с вирусными пандемиями в частности.

Рисунок 5. Картина действия наиболее жестоких пандемий.

На рис. 5 представлена картина бедствий глобального характера для вирусных заболеваний ВИЧ, герпеса и гепатита.

ВИЧ - самое коварное и трудно излечиваемое, правильнее сказать, до конца не излечимое вирусное заболевание, превращается в хроническое заболевание после проведения множественной антивирусной терапии.

ВИЧ требует постоянного и длительного ухода и поддержки больного и значительного уровня затрат на лечение. Больные ВИЧ умирают в трудоспособном возрасте, что наносит урон и домохозяйству, и экономике страны. Средняя стоимость лечения больного ВИЧ составляет 200000 долларов США, а гепатитом C от 26500 до 94500 долларов США.

На грибки, вирусы, патогенные микроорганизмы, бактерии и паразиты приходится 15 миллионов смертей во всём мире. Основными заболеваниями являются острые респираторные инфекции и вирусный ВИЧ. Особенно опасны вирусные заболевания, переходящие в масштаб инфекции и пандемии (инфекция мирового масштаба). Эффективному лечению вирусных заболеваний препятствует возникающая устойчивость (резистентность) вируса, его мутация, что особенно характерно для вирусов гриппа и ВИЧ.

Вирусы, строение, происхождение, классификация и свойства

По состоянию на март 2020 года выделяют и классифицируют следующие виды вирусов: 4 реалма, 9 царств, 16 типов, 2 подтипа, 36 классов, 55 порядков, 8 подпорядков, 168 семейств, 103 подсемейства, 1421 род, 68 подродов и 6590 видов вирусов. Ещё свыше 3000 вирусов не классифицировано. Вирусы классифицируются по генному (ДНК или РНК) механизму репликации.

Для того, чтобы понять принципы предупреждения, диагностики и терапии вирусных заболеваний, требуются знания строения и свойств вирусов.

Вирус – яд (лат. Virus), это очень точное название характеризует главное свойство вируса. Вирус – это паразит, который не способен размножаться самостоятельно, поскольку в его структуре отсутствует полноценный аппарат размножения. Но размножаться надо любому организму, таков один из законов живой материи. Поэтому вирус находит подходящий живой организм: микроорганизмы, бактерии, дрожжи, грибы, здоровые клетки растений и животных. Вирусы проникают и поселяются в клетках «хозяина» и, пользуясь полноценным механизмом размножением клетки-«хозяина», размножаются в клетках «хозяина». Когда потомству первого вируса, проникшего в клетки другого организма, не хватает места, то «батальоны» вирусов «взламывают» клетку «хозяина» и выскакивают наружу. Каждый новый вирус начинает искать нового «хозяина»-клетку, чтобы ей воспользоваться и её погубить. Неблагодарные паразиты!

Паразитирование – одна из форм существования в живой природе. Человеческое общество не исключение. Мысленно переберите людей, с кем вы общаетесь непосредственно, видите по ТВ, читаете о них в СМИ. Там много паразитов. Они живут за счет общества, используя, развращая и грабя членов общества. С ними бороться не проще, чем с вирусом.

Вирусы маленькие по размерам ~ 20-300 нм, меньше клеток с размером 5-6 мкм = 0,005-0,006 мм (5000-6000 нм), иначе они не могли бы поселиться в клетке, разместиться в её объёме.

Вирусы – одни из самых древних организмов на планете. Вирусы появились миллиарды лет тому назад, почти одновременно с микроорганизмами и являются продуктами ранней эволюции живой природы.

Вирусов колоссальное количество видов, каждый из которых имеет определенную специфику в строении и, следовательно, в свойствах. Предполагают наличие в природе более 100 млн. видов вирусов. В этом они безусловные лидеры в живой природе. Обнаружены, изучены и описаны только несколько тысяч. Всё ещё впереди!

Вирусы существуют во всех экосистемах Земли (водоёмы, почва, воздух). Вирусы особенно распространены в морях и океанах, где они впервые появились как и другие живые организмы. Вирусы на земле составляют основную массу простейших по весу и по числу, несмотря на то, что они самые маленькие по размерам организмы. В чайной ложке морской воды содержится 1 миллион различных вирусов. Вирусы, как и микроорганизмы, очень адаптивны, легко эволюционируют, мутируют и дают новые формы. Всё это делает их очень трудным объектом для защиты от них человека.

Следует сразу сказать, что антибиотики и другие традиционные биоциды не действуют на вирусы, но убивают бактерии и другие патогенные микроорганизмы. Четкого ответа на такую устойчивость вирусов наука не дает.

По составу генетического (неполноценного) материала классифицируют вирусы на ДНК или РНК-содержащие. Внешняя форма вирусов очень разнообразна (рис.6-14).

Рисунок 6. Типы структур вирусов и их электронные микрофотографии.

Рисунок 7. Схематичное изображение вирусов различной природы.

Рисунок 8. Схема строения оболочечного вириона с икосаэдрическим нуклеокапсидом.

Рисунок 9. Схема строения оболочечного вириона со спиральным нуклеокапсидом.

Рисунок 10. Модель вируса с кубическим типом симметрии.

Рисунок 11. Модель бактериофага со смешанным типом симметрии.

Рисунок 12. Электронная микрофотография вируса гриппа типа А.

Рисунок 13. Матриксный белок вирус.

Рисунок 14. Схематическое изображение вириона вируса гриппа с фрагментированным геномом.

Рисунок 15. Схематическое изображение простого (без оболочечного) вируса.

Рисунок 16. Схематическое изображение сложного (оболочечного) вируса.

Рисунок 17. Схематичное изображение вируса HIV-1 (ВИЧ).

Рисунок 18. Электронная микрофотография Sendai вируса (парагриппа мышей).

Как уже говорилось, размеры вирусов самые маленькие среди простейших, 1-20 нм, в живой природе обычно вирусы примерно в 100 раз меньше средней бактерии. Увидеть вирусы можно только в электронный микроскоп. Вне клетки-«хозяина» вирус не проявляет признаков живого организма и только начинает их проявлять внутри клетки «хозяина».

Иногда вирусы называют структурами «на границе жизни». Попадая в клетку, вирус «оживает» и принимается строить новые вирусы из материала и с помощью генетического кода «хозяина» совместно с элементами генетического кода вируса, то есть ДНК или РНК. В клетке «хозяина» происходит самосборка новых вирусов-паразитов. Клетка «хозяина» выступает в роли инкубатора родильного дома, где рождаются новые паразиты. Доказанная самосборка вирусов внутри клетки-«хозяина» является одним из доводов в пользу общей теории зарождения жизни путем самосборки из органических молекул. Это было началом великой эволюции живой природы, приведшей к современному многообразию живой материи и существованию в ней человека.

Вирусы – самое большое разнообразие в природе, в том числе по геометрии и размерам. Как было сказано раньше, вирусы значительно меньше клеток всех других организмов, размер обычных вирусов укладывается в наноразмеры 20-300 нм.

На рис.6-18 представлено строение наиболее изученных вирусов. Что ни вирус, то своя оригинальная форма, природа не поскупилась на дизайн.

Геном (совокупность геометрического наследственного материала клетки) вирусов может быть очень разнообразным, что определяет свойства вирусов. Разнообразие генома вирусов значительно превосходит разнообразие геномов растений, животных и бактерий.

Вирусы в оболочке могут содержать нуклеиновые кислоты ДНК и РНК поодиночке или редко вместе.

Происхождение вирусов

Ясно, что вирусы очень древние организмы (миллиарды лет). Существует несколько теорий происхождения вирусов. Вирусы проще устроены, чем микроорганизмы и, естественно, другие организмы. У вирусов отсутствует клеточное строение и собственный обмен веществ, поэтому некоторые ученые не относят вирусы к живым организмам. Кое-что у вирусов от живых организмов имеется, а кое-чего важного не хватает – полноценного аппарата для размножения. Поэтому они вынуждены для размножения искать себе «хозяина». Считается, что вирусы существуют с момента появления первых живых клеток.

Одна из теорий – регрессивная – предполагает, что вирусы всегда были паразитами и существовали в форме более мелких клеток, поселяясь в более крупных микроорганизмах. Паразитарный способ существования привел к тому, что вирусы утратили некоторые элементы полноценных клеток за ненадобностью.

Другая теория (клеточного) происхождения вирусов сводится к тому, что они возникли на основе нуклеиновых кислот ДНК и РНК, выделившихся из более крупных организмов.

Еще одна теория – гипотеза (коэволюция) предполагает, что вирусы возникли одновременно с возникновением полноценных клеточных организмов, сложных белков и нуклеиновых кислот. Это очень похоже на правду, потому что оболочка вирусов состоит из сложных белков, а внутри неё находится одна из нуклеиновых кислот (ДНК или РНК).

Вирусы вне клетки «хозяина» или в первый момент попадания в клетку существуют в форме независимой частицы – вириона. Вирион состоит из двух или трех составляющих: генетического материала (ДНК или РНК, иногда обоих), белковой оболочки (капсида) – протектора генетического материала. В некоторых случаях имеется дополнительная пептидная (жировая) оболочка.

Сами нуклеиновые кислоты могут отличаться строением в разных видах вирусов. Нуклеиновые кислоты вирусов могут быть одно-, либо двухцепочные, отличаться полярностью, размерами. Мутация вирусов выражается в генетической рекомбинации.

Существует несколько факторов, препятствующих разработке антивирусных препаратов:

- зависимость размножения (репликация) вирусов от механизма биосинтеза клеток хозяина;

- функции вирусов специфичны для каждого из них, что осложняет возможность создания универсальных антивирусных препаратов, даже в случае группы вирусов, вызывающих сходные симптомы заболеваний.

Получается, что каждый вирус при разработке антивирусных препаратов и вакцин помимо знания общих свойств требует персонального подхода с учетом специфики механизмов химического взаимодействия вируса и клетки «хозяина».

Свои специфические свойства вирусы начинают проявлять после того, как они попадают внутрь клетки «хозяина». Там они начинают размножаться с высокой скоростью и способны мутировать. В отличие от живых клеток, вирусы самостоятельно не могут размножаться. Это они делают только в содружестве с геномом ДНК, РНК «хозяина».

В табл. 1 перечислены виды вирусов, вызывающие инфекционные заболевания человека.

Таблица 1. Вирусы, содержащие РНК, вызывающие серьезные заболевания.

Family/Characteristics	Viruses	Diseases
Orthomyxoviruses (Orthomyxoviridae) Singlestranded RNA, enveloped (No DNA step in replication; negativesense genome; segmented genome)	Influenza A and B virus	Upper respiratory infection, croup
Paramyxoviruses (Paramyxoviridae) Single-stranded RNA, enveloped (No DNA step in replication; negative-sense genome; nonsegmented genome)	Parainfluenza 1-3 virus Respiratory syncytial virus Measles virus Mumps	Upper respiratory infection, croup Upper respiratory infection, crop Measles Aseptic meningitis
Coronaviruses (Coronaviridae) Single-stranded RNA, enveloped (No DNA step in replication; positive-sense genome)	Human coronaviruses	Upper and/or lower respiratory infection
Rhabdoviruses (Rhabdoviridae) Single-stranded RNA, enveloped (No DNA step in replication; negative-sense genome; nonsegmented genome)	Rabies virus	Rabies
Picornaviruses (Picornaviridae) Single-stranded RNA, nonenveloped	Rhinoviruses Hepatitis A virus Enteroviruses: - Polioviruses - Coxsackie A24 viruses - Coxsackie B viruses - Coxsackie B1-5 viruses - Coxsackie A9 viruses - Echoviruses	Common cold Hepatitis Paralysis Acute hemorrhagic conjunctivitis Myocarditis, pericarditis Aseptic meningitis Aseptic meningitis Aseptic meningitis, encephalitis
Caliciviruses (Calciviridae) Singlestranded RNA, nonenveloped	Norwalk virus	Gastroenteritis
Hepeviruses (Hepeviridae) Singlestranded RNA, nonenveloped	Hepatitis	Hepatitis
Togaviruses (Togaviridae) Singlestranded RNA, enveloped (No DNA step in replication; positivesense genome)	Alphaviruses (Group A arboviruses) Rubivirus E	Encephalitis, hemorrhagic fever, chikungunya Rubella
Flaviviruses (Flaviviridae) Singlestranded RNA, enveloped (No DNA step in replication; positivesense genome)	Group B arboviruses Hepatitis C virus Dengue virus Zika virus	Encephalitis, hemorrhagic fever Hepatitis Dengue fever Zika
Bunyaviruses (Bunyaviridae) Single-stranded RNA, enveloped (No DNA step in replication; negative-sense genome; segmented genome)	Some arboviruses Hantavirus	Encephalitis, hemorrhagic fevers Fever, renal involvement
Reoviruses (Reoviridae) Doublestranded RNA, nonenveloped	Human rotaviruses	Gastroenteritis
Arenaviruses (Arenaviridae) Single-stranded RNA, enveloped (No DNA step in replication; negative-sense genome;segmented genome)	Lymphocytic choriomeningitis (LCM virus) Lassa virus	Meningitis Hemorrhagic fever
Retroviruses (Retroviridae) Single-stranded RNA, enveloped (DNA step in replication)	HTLV-I, HTLV-II HIV-1, HIV-2	T cell leukemia, lymphoma, paresis AIDS
Filoviruses (Filoviridae) Single-stranded RNA, enveloped (No DNA step in replication; negativesense genome; nonsegmented genome)	Marburg virus Ebola virus	Marburg disease Ebola hemorrhagic fever

Вирусы, строение, свойства

Жизненный цикл вирусов состоит из следующих основных стадий (рис. 19-21):

1. Прикрепление вируса к внешней оболочке клетки «хозяина» за счёт взаимодействия элементов поверхности вируса (капсида) – вектора и специфических рецепторов на поверхности клетки «хозяина». Вирус, вернее его капсид, имеет сродство к рецепторам клетки «хозяина». Сродство вируса определенного вида проявляется к определенным рецепторам клеток определенного типа. Поэтому вирусы определенного вида вызывают только конкретные заболевания.

2. Проникновение вируса в клетку «хозяина». Механизмы проникновения разнятся в зависимости от вида вируса и клетки. Одни вирусы торят дорогу в клетку, разрушая оболочку клетки, другие «впрыскивают» в клетку свою РНК, третьи вирусы захватывают (поглощают) саму клетку «хозяина».

3. Размножение вирусов в клетке «хозяина» – репликация (размножение) генома вируса. На этом этапе происходит синтез белков и репликация геномов. Из этого сырья самосборкой и формируются новые поколения вирусов в форме вариона.

4. Выход вируса из клетки «хозяина». Вирусы сформировались, пора покидать родительский дом, искать каждому вирусу нового «хозяина», чтобы в него проникнуть и разрушить. Клетка «хозяина», вскормив гостя – вируса, предоставив ему себя в качестве инкубатора, чаще всего погибает.

Взаимодействие вирусов с клетками

Механизмы взаимодействия вирусов с клетками различной природы сильно отличаются, но чаще всего они (инфекции) приводит к гибели клетки «хозяина». Причинами гибели могут быть: лизис (растворение, например, под влиянием ферментов), разрушение клеточной мембраны, apoptos (программируемый процесс гибели клетки, распадающейся на отдельные фрагменты).

У каждого вида вирусов свой диапазон действия. Некоторые виды вирусов вызывают один тип заболеваний у одного вида организма. Другие вирусы имеют широкий диапазон «хозяев». Вирусы распространяются, передаются разными способами: растениями насекомыми, животных-кровососущими насекомыми, через кал, воздушно-капельным путём, половым путём (ВИЧ), при переливании крови (ВИЧ, гепатит).

Рисунок 19. Схема передачи коронавирусов от животных к человеку.

Рисунок 20. Предполагаемая схема попадания коронавируса в организм человека.

Рисунок 21. Этапы жизненного цикла вирусов.

На рисунках 22-27 показана схемы прикрепления вируса к клетке и проникновения в неё.

Рисунок 22. Схема проникновения вируса в клетку путем слияния вирусной оболочки с клеточной мембраной.

Рисунок 23. Процесс адсорбции (прикрепления) вируса на поверхности клетки, за счёт сродства шипа вируса и клеточного рецептора.

Рисунок 24. Схема проникновения вируса в здоровую клетку путем рецепторопосредованного эндоцитоза.

Рисунок 25. Основные фазы проникновения и размножения (репликации) вирусов (слева), знание которых поможет в создании антивирусных препаратов (справа).

Рисунок 26. Схематическое изображение интеграции вирусной нуклеиновой кислоты в геноме клетки (состояние провируса).

Рисунок 27. Схема инфекции Nipah вирусом и вызываемые им заболевания.

Вирусные заболевания

Существует множество заболеваний, вызываемых вирусами, при этом механизмы заболевания сильно разнятся у разных вирусов и в разных заболеваниях. Как правило, вирусы, инфицируя организм человека, вызывают гибель множества клеток, в которых они поселились, ослабляя тем самым организм. Но бывают вирусы латентные, спящие в организме до поры до времени. В таком неактивном состоянии они не вредны. Пример – вирус герпеса.

Вирусные эпидемии и пандемии

Распространение вирусных заболеваний между людьми (инфекция) может происходить разными путями: вертикально (от матери к ребенку еще в утробе) или горизонтально (от человека к человеку).

Пример первого – вертикального – это рождения ребенка, уже инфицированного вирусом гепатита Б или ВИЧ. Наиболее распространена передача инфекции по горизонтали от человека к человеку половым путём (ВИЧ), через кровь (ВИЧ), через слюну (гепатит С), с пищей, через воздух (гриппы), насекомыми (малярия).

При «благоприятных» для горизонтальной передачи условиях возникает вероятность массового инфицирования. В результате возникают вирусные инфекции в больницах, родильных домах. При еще больших масштабах неконтролируемого инфицирования возникают эпидемии и пандемии (эпидемия в масштабах планеты). Эпидемии и пандемии вызывают огромные людские потери и колоссальные экономические издержки, которые объективно очень трудно рассчитать на качественном и количественном уровнях.

На рисунке 5 показаны удручающие показатели человеческих и экономических потерь на примере трех современных вирусных заболеваний, носящих пандемический характер по численности заражённых и умерших от ВИЧ, герпеса и гепатита.

Помимо множества смертей, финансовых затрат на борьбу с пандемией, возникают дополнительные многочисленные проблемы социального, политического, психического характера.

Возникновению пандемии в современных условиях сильно способствует глобализация мира, концентрация населения в крупных городах (урбанизация), перемещение по миру людей и товаров, упрощенное отношение к сексу (более свободное), употребление наркотиков.

Современные методы терапии вирусных заболеваний и фармацевтические препараты весьма дороги, что делает их малодоступными для всего населения и требует дотаций со стороны государства. Это очень наглядно показано для случая поддержания здоровья больных гепатитом и ВИЧ. Например, средняя стоимость противовирусной терапии гепатита C составляет от 26 до 95 тысяч долларов США. Лечение больных ВИЧ обходится ещё дороже.

Все эти «издержки» должны приниматься во внимание при принятии решений по борьбе с пандемией.

В настоящее время человечество столкнулось с очень коварной пандемией коронавируса covid-19, охватившей практически все страны мира. Об особенностях этой пандемии и использовании наночастиц металлов в борьбе с ней будет рассказано в следующей статье.