Академик ОЛЕГ ФИГОВСКИЙ (Израиль)

Долгое время технология CRISPR использовалась главным образом в научных лабораториях. Ситуация изменилась после регистрации препарата Casgevy (exa-cel) — первого лекарственного средства, использующего генное редактирование CRISPR для лечения серповидноклеточной анемии и β-талассемии, требующей регулярных переливаний крови.

Вместо того чтобы лишь облегчать симптомы заболевания, врачи извлекают у пациента стволовые клетки, редактируют их вне организма, а затем возвращают обратно после курса химиотерапии. Измененные клетки начинают вырабатывать здоровый фетальный гемоглобин, что позволяет значительно сократить количество тяжелых болевых кризов. Casgevy стал одним из первых примеров, когда медицина устраняет первопричину болезни на генетическом уровне, а не борется только с ее последствиями.

2. Персонализированные мРНК-вакцины против рака

Пандемия COVID-19 продемонстрировала огромный потенциал технологии матричной РНК (мРНК). Теперь ученые используют ее для борьбы с онкологическими заболеваниями.

В отличие от традиционных вакцин, персонализированные мРНК-препараты создаются на основе уникального генетического профиля опухоли каждого пациента. После хирургического удаления новообразования исследователи определяют мутации, характерные только для данной опухоли, и разрабатывают вакцину, которая «обучает» иммунную систему распознавать и уничтожать раковые клетки в случае их повторного появления.

Одним из наиболее перспективных препаратов считается mRNA-4157 (V940). Клинические исследования показали, что в сочетании с иммунотерапией он способен значительно снизить риск рецидива меланомы, открывая новую эпоху персонализированного лечения онкологических заболеваний.

3. Пересадка органов от генетически модифицированных свиней

Ежегодно тысячи пациентов умирают, так и не дождавшись донорского органа. Одним из наиболее перспективных решений может стать использование органов свиней, геном которых специально изменен для снижения риска иммунного отторжения. Недавние клинические исследования с пересадкой свиных почек показали, что такие органы способны успешно функционировать в организме человека. Это стало важным этапом развития ксенотрансплантации.

Хотя специалистам еще предстоит оценить долгосрочную безопасность и эффективность метода, успешное завершение клинических испытаний способно существенно сократить очереди на трансплантацию и сделать жизненно важные операции доступными значительно большему числу пациентов.

4. Микроигольчатые пластыри вместо биопсии и забора крови

Ученые Массачусетского технологического института (США) совместно с коллегами разработали микроигольчатые пластыри, способные безболезненно извлекать иммунные клетки непосредственно из кожи.

Такая технология может заменить регулярные заборы крови и инвазивные биопсии. Поскольку многие изменения иммунной системы проявляются в тканях кожи раньше, чем становятся заметны в анализах крови, новые пластыри позволят быстрее диагностировать аутоиммунные заболевания, инфекции, оценивать эффективность вакцинации и контролировать результаты лечения онкологических пациентов.

5. Выращенные в лаборатории клетки поджелудочной железы для лечения диабета первого типа

При тяжелой форме диабета первого типа иммунная система уничтожает клетки поджелудочной железы, вырабатывающие инсулин. Их восстановление давно считается одной из главных целей регенеративной медицины. Новейшие методы трансплантации островковых клеток, выращенных из стволовых клеток, включая разработки компании Vertex Pharmaceuticals, показали, что такие клетки способны восстановить естественную выработку инсулина у некоторых пациентов.

Несколько участников клинических исследований уже смогли отказаться от постоянных инъекций инсулина на длительный срок. Это свидетельствует о том, что в будущем регенеративная медицина может заменить пожизненную инсулинотерапию для части больных.

6. Живые мышечные имплантаты, возвращающие подвижность

Инженеры и хирурги все чаще делают ставку не на механические протезы, а на биоинженерные живые ткани. Одной из наиболее интересных разработок стал мионейронный актуатор, созданный в Массачусетском технологическом институте. Это живой мышечный имплантат, который естественным образом соединяется с нервной системой человека.

Технология предназначена для повышения точности управления современными бионическими протезами и уменьшения хронической боли, часто возникающей после ампутаций. Хотя разработка пока находится на стадии совершенствования, подобные биологические интерфейсы способны в будущем вернуть людям более естественные движения и даже частично восстановить чувствительность.

7. Искусственный интеллект, создающий совершенно новые лекарства

Сегодня искусственный интеллект применяется не только для анализа медицинских изображений. Он все активнее помогает ученым разрабатывать принципиально новые лекарственные препараты. Современные ИИ-системы способны прогнозировать пространственную структуру белков, находить перспективные лекарственные молекулы и моделировать их взаимодействие с мишенями заболеваний еще до начала лабораторных испытаний.

Несколько препаратов, созданных с помощью искусственного интеллекта, уже проходят клинические исследования с участием людей. Это значительно сокращает один из самых длительных этапов разработки лекарств. Несмотря на то, что каждое новое средство по-прежнему обязано пройти полный цикл проверки безопасности и эффективности, ИИ способен существенно уменьшить время и стоимость вывода инновационных препаратов на рынок.

Главная особенность этих технологий заключается не только в их научной сложности, но и в том, что многие из них уже перестали быть исключительно лабораторными экспериментами. Генная терапия применяется для лечения пациентов, персонализированные противораковые вакцины проходят завершающие стадии клинических испытаний, ксенотрансплантация постепенно выходит в клиническую практику, а достижения регенеративной медицины начинают возвращать людям функции организма, которые еще недавно считались безвозвратно утраченными. По мере дальнейшего развития эти технологии способны радикально изменить подходы к диагностике и лечению заболеваний, открыв новую эру высокоточной, персонализированной медицины.

Биомедицина не стоит на месте, о чём будем говорить ниже. Так международный коллектив молекулярных биологов разработал новую методику ИИ-диагностики рака печени, которая позволяет выявлять присутствие опухоли в этом органе на первых стадиях развития по обрывкам ДНК, попадающим из раковых клеток в кровоток пациента. Работа этого подхода была испытана на добровольцах из двух регионов планеты, сообщила пресс-служба американского Университета Джонса Хопкинса.

"Ранее мы показали, что анализ структуры фрагментома, набора обрывков ДНК, присутствующих в крови человека, позволяет выявлять опухоли и хронические болезни печени, повышающие риск развития новообразований. Сейчас нам удалось показать, что подобные тесты позволяют выявлять рак печени с очень высокой точностью у пациентов из разных регионов планеты", - заявил профессор JHU Виктор Велкулеску, чьи слова приводит пресс-служба вуза.

Как отмечает профессор Велкулеску, число случаев развития рака печени по всему миру сейчас быстро растет, что связано с распространением хронических болезней этого органа, неправильным питанием и чрезмерным употреблением алкоголя. При его выявлении на первых стадиях развития большинство пациентов удается спасти, тогда как позднее обнаружение рака печени почти всегда несет за собой неблагоприятный прогноз для больных.

Четыре года назад американские исследователи сделали большой шаг к решению этой проблемы, выявив набор обрывков молекул ДНК, которые выделяются опухолевыми клетками печени и не присутствуют в организме здоровых людей. Опираясь на это открытие, профессор Велкулеску и его коллеги создали ИИ-алгоритм, анализирующий структуру фрагментов генома, "выловленных" из крови, и выявляющий по ним присутствие опухоли в печени.

Работу этого подхода ученые проверили на двух группах пациентов из Румынии и Гватемалы общей численностью в 377 добровольцев, у 244 из которых была выявлена гепатоцеллюлярная карцинома, наиболее распространенный вид злокачественных новообразований печени. Биологи собрали образцы крови у здоровых и больных участников эксперимента и проверили, сможет ли созданная ими нейросеть выявить опухоль или исключить ее присутствие у здоровых людей.

Как отмечают исследователи, система ИИ сработала корректным образом для 92% пациентов без опухоли, и выявила ее присутствие у примерно 80% румын и гватемальцев, что существенно выше аналогичных показателей для уже существующих тестовых систем, опирающихся на пробы крови. В перспективе это позволит использовать этот подход для массового скрининга рака печени и его выявления на первых стадиях развития, подытожили ученые.

По оценкам экспертов ВОЗ, различные формы рака печени ежегодно диагностируются у примерно 866 тыс. человек, и от него каждый год гибнет порядка 758 тыс. пациентов, что делает эту вариацию злокачественных опухолей одной из самых распространенных форм новообразований на Земле. Помимо гепатита и отравлений, одной из самых частых причин его развития считается стеатоз, жировая болезнь печени, причины чего не были до конца изучены.

Новая система искусственного интеллекта научилась уменьшать и увеличивать размеры белков без потери их структуры и функций. В отличие от существующих моделей, которые создают новые белки с нуля, алгоритм редактирует уже существующие молекулы. В экспериментах ИИ успешно сократил размер нескольких белков, а также создал увеличенную версию белка с более сильным связыванием с мишенью для терапии рака.

Современные ИИ уже способны проектировать новые молекулы, в том числе антитела с терапевтическим потенциалом. Однако во многих случаях исследователям нужны не новые белки, а улучшенные версии уже существующих. Например, более компактные молекулы, чтобы проникать туда, куда крупные белки попасть не способны. До сих пор такие модификации часто нарушали структуру белка и лишали его биологической активности.

Исследователи из Университета Дьюка разработали систему Raygun, которая решает эту проблему, пишет Nature. Вместо обычного анализа цепочки аминокислот новая система разбивает белок на отдельные фрагменты и переводит информацию о каждом из них в числовые шаблоны. Затем модель создает стандартизированную версию белка и на ее основе генерирует варианты другого размера, сохраняя структуру и функции.

Авторы проверили работу Raygun на четырех белках разного размера. Среди них были гемоглобин, состоящий из 147 аминокислот, и фермент mTOR, который включает 2549 аминокислот. ИИ уменьшил количество аминокислот на 15-20% без нарушения исходной структуры и функций белков. В некоторых случаях система смогла сократить размер молекулы почти вдвое или, наоборот, увеличить его примерно в два раза.

Отдельно исследователи протестировали технологию на двух флуоресцентных белках, которые используют в исследованиях для маркировки клеток и молекул. Raygun уменьшил их размеры на 10-16%, при этом они также сохранили свою структуру и способность светиться. Затем ученые проверили возможности увеличения белков. Система создала более крупную версию эпидермального фактора роста EGF, который регулирует рост и дифференцировку клеток. После увеличения белок стал прочнее связываться со своим рецептором, который считается одной из важных мишеней противоопухолевой терапии.

По словам исследователей, эффективность Raygun оказалась выше ожидаемой. «Это был своего рода выстрел вслепую», — заявил соавтор исследования Капил Девкота. Сейчас команда работает над тем, чтобы сделать модель менее зависимой от объема обучающих данных и расширить ее возможности для создания компактных и функциональных белков.

Ученые изучили хорошо сохранившуюся окаменелость змеи мелового периода — им удалось разгадать тайну эволюции ранних змей. История Земли насчитывает 4,5 миллиарда лет и за это время наша планета успела стать домом для невероятного количества видов, в том числе и змей. И все же, эволюция ранних змей оставалась загадкой: эволюционировали ли они для ползания по лесной подстилке, рытья нор в почве или плавания в воде? На этот вопрос чрезвычайно сложно ответить, поскольку все три сценария выглядят вполне реально, пишет IFLScience.

По словам ученых, понимание эволюции змей остается сложной задачей из-за скудной палеонтологической летописи, а также глубоких анатомических преобразований, сопровождавших их экологическую диверсификацию. Однако теперь ученые, похоже, наконец смогли разгадать эту древнюю загадку — помогла окаменелость древней змеи из Бразилии.

Окаменелость получила название Tametara mirim и датируется примерно 85 миллионами лет назад, во времена динозавров. Ученые считают, что это одна из древнейших известных ископаемых змей. Еще более важно то, что древняя змея сохранилась в великолепном трехмерном виде — это первая известная окаменелая змея с сохранившимися частями тела, найденная в Бразилии. Это позволило команде реконструировать Tametara mirim с невероятной детализацией, включая полностью трехмерное изображение ее мозга.

Далее команда изучила этот слепок мозга, а также реконструированные черепные нервы и внутреннее ухо. Ученым также удалось сравнить окаменелость с другими ранее известными ископаемыми змеями, а также ныне живущими родственниками. Им удалось заметить невероятное разнообразие. По словам ведущего автора исследования, доктора Тиаго Симоэша из Принстонского университета, все указывает на то, что змеи достигли удивительно широкого экологического и нейроанатомического разнообразия к позднему меловому периоду, около 80 миллионов лет назад.

Авторы также обнаружили, что форма мозга и его микроструктура могут быть использованы для предсказания типа жизни древних змей. На основании этого команда смогла определить, что Tametara mirim, вероятно, была роющей змеей. В то же время ранее описанная окаменелая змея из Аргентины, по названная Динилисия, была более приспособлена для ползания по поверхности. Новые данные в сочетании с предыдущими открытиями указывают на то, что в начале своей эволюции змеи использовали преимущества различных типов местообитаний. Простыми словами, змеи не были идеально приспособлены к какой-либо одной конкретной сред обитания.

Китайские биоинженеры создали молекулярный инструмент smACGmax, способный одновременно заменять три типа нуклеотидов в заданном участке ДНК. Эта технология нужна для направленной эволюции генов, с помощью которой можно создать клетки с новыми полезными свойствами и ускорить разработку лекарств. Направленная эволюция in situ — это имитация естественного отбора в лаборатории. Ученые вносят множество случайных мутаций в нужный ген, затем отбирают самые удачные варианты. Метод необходим для ускоренного создания белков и клеток с новыми свойствами (например, устойчивостью к болезням и токсинам).

В природе эти свойства появились бы сами только через миллионы лет или не появились бы вовсе. Метод очень актуален: почти одновременно было создано еще две системы, способные заменять сразу несколько нуклеотидов. Авторы исследования, опубликованного в журнале Nature Communications, взяли за основу систему молекулярных ножниц CRISPR/Cas9, которая умеет перерезать ДНК в указанных местах. Этот метод хорош для выключения вредных генов или вставки целевой последовательности на место вырезанной. Однако для направленной эволюции необходимо не ломать ген, а менять его последовательность в максимально возможном количестве вариантов.

Ученые взяли белок Cas9n, который не режет обе цепи ДНК, как обычный Cas9, а лишь надрезает одну цепь. Прямо внутрь Cas9n вставили комплекс из нескольких ферментов — цитозиновой и адениновой деаминаз (они умеют портить цитозин и аденин) и ДНК-гликозилазы, которая удаляет из цепи испорченные основания. Для удаления гуанина ученые добавили в конструкцию измененную версию человеческой гликозилазы. Система получила название smACGmax. Система работает так: на одной цепи ДНК образуется пустота вместо испорченных и удаленных оснований, а вторая цепь, по которой система репарации в норме восстанавливает первую, надрезается. В этой ситуации система ремонта оснований (BER) не может работать. Транслезионные полимеразы клетки вставляют на место удаленных аденина, цитозина или гуанина случайные основания.

Систему протестировали на клетках человека (HEK293T и HeLa). Ученые изменили ген HBEGF, кодирующий рецептор, который пропускает в клетку дифтерийный токсин. Редактор создал в культуре клеток тысячи случайных вариантов этого рецептора. В питательную среду добавили токсин, и выжили только те клетки, в которых рецептор случайно оказался невосприимчивым. Авторы исследования отметили, что редактирование гуанина пока стабильно работает только при наличии рядом определенной последовательности нуклеотидов (мотива NGR), поэтому эффективность замены гуанина ниже, чем других оснований.

Ранее неизвестный механизм делает зомби-клетки особенно чувствительными к ферроптозу — одной из форм клеточной гибели. Открытие предлагает новые стратегии для достижения здорового долголетия и борьбы с возрастными заболеваниями. С возрастом в тканях накапливаются стареющие клетки. Они перестают делиться, но продолжают существовать, поэтому получили название зомби-клеток. Считается, что такие клетки связаны с развитием многих возрастных заболеваний от артрита до болезни Альцгеймера. Теперь ученые из США показали, что существует способ сделать зомби-клетки уязвимыми, пишет SciTechDaily.

Исследователи сравнили молодые клетки и стареющие клетки после запуска ферроптоза — формы клеточной гибели. Оказалось, что зомби-клетки значительно быстрее погибали при ферроптозе и это было связано с повышением уровня фермента кислой церамидазы. Напротив, удаление фермента сделало обе группы клеток значительно устойчивее к ферроптозу.

«Это совершенно новый механизм, который не зависит от типичных процессов ферроптоза. Он не сопровождается изменениями уровня железа или глутатиона, а влияет на обмен липидов», — заявил соавтор исследования Давид Сориано-Кастель. Примечательно, что стареющие клетки могли передавать свою повышенную чувствительность к ферроптозу соседним клеткам. По мнению ученых, именно этот механизм может объяснять, почему относительно небольшое количество стареющих клеток со временем начинает влиять на состояние целых тканей.

До сих пор белок KRAS считался практически недоступной мишенью для антител, поскольку он находится внутри клетки. Новый подход позволяет распознавать следы этой мутации на поверхности клетки и открывает возможности для создания точной противоопухолевой терапии. Антитела давно используют для лечения онкологических заболеваний. Они распознают молекулы на поверхности раковых клеток и помогают иммунной системе уничтожить опухоль. Внутриклеточные раковые мутации, такие как KRAS, оставались слепой зоной для антител. Например, мутация KRAS (G12D) провоцирует развитие рака поджелудочной железы, кишечника, легких и других типов опухоли.

Исследователи решили использовать естественный процесс, при котором клетка расщепляет старые или поврежденные белки на небольшие фрагменты после чего часть из них переносится на поверхность. Они нацелились на эти белковые фрагменты с помощью антител. Результаты работы опубликованы на сайте Корейского института передовых наук и технологий. Фактически, новое антитело получило способность видеть те внутриклеточные мутации, которые были недоступны для традиционных антител.

Эксперименты показали, что антитело избирательно связывалось только с раковыми клетками с мутацией KRAS (G12D). Новая технология вычислительного проектирования антител может использоваться не только против KRAS, но и для создания препаратов против широкого спектра мутаций. Пока исследователи продолжают проверять эффективность лечения в доклинических экспериментах на моделях животных.