Г.Е. Кричевский

Нанотехнологии (НТ) и нанопродукты (НП) за последние 10-15 лет прочно вошли в практическую медицину и фармацевтику, привносят существенный вклад в повышение здоровья людей [1]. Использование НТ и НП проходит в направлении производства лекарств нового поколения (более эффективные с минимальными побочными эффектами), в новых методах лечения (в том числе рака), в аппаратурной диагностике на ранних стадиях заболеваний [2]. Все эти успехи основаны на серьёзных системных исследованиях в области НТ в сочетании с достижениями био- и информационной технологий, генной и клеточной терапии. [3]

Современная медицина и её достижения – пример конвергенции фундаментальных и прикладных наук. Особое место среди НП, используемых в медицине, занимают наночастицы (НЧ) и, прежде всего, наночастицы металлов (НЧМ), о новом, экологически безопасном зелёном синтезе которых было изложено в части 1 и в части 2 статьи «Экологичный «зеленый» биосинтез наночастиц металлов, реальность и потенциал их использования в различных областях медицины».

Огромный интерес к НЧМ в медицине обусловлен следующими причинами:

– Бурным развитием экологически безопасных, простых, экономичных «зелёных» биологических методов синтеза НЧМ за последние 10 лет. [4]

– Проявлением НЧМ эффективного биоцидного и, прежде всего, антимикробного действия широкого спектра по отношению к патогенным микроорганизмам разного вида и вирусам.

– Проявлением эффективного лечебного действия по отношению к различным заболеваниям (онкология, заживление ран, ожогов, язв, борьба с паразитами, сердечно-сосудистые заболевания и др.). [5]

НЧМ в форме покрытий используется для придания антимикробных свойств медицинским инструментам, устройствам, искусственным сосудам различного вида, имплантатам, катетерам, больничному постельному и нательному белью. [6]

Особое место НЧМ занимают в динамично развивающемся направлению в медицине – синтезе лечебных средств с контролируемым высвобождением лекарств и адресной доставкой лекарств и биологически активных препаратов к патологическим клеткам, тканям, органам. [7]

На рисунке 1 и 2 на схеме фигуры человека показаны основные области использования НЧМ (серебра) и конкретно наночастиц серебра НЧС в лечении человека.

Рисунок 1. Области использования НЧМ в лечении человека.

Рисунок 2. Схема использования НЧМ в лечении человека.

Основные направления использования НЧМ в лечебных целях и в смежных областях

Весьма положительная динамика использование НЧМ в медицине и в смежных областях [1] обусловлена, прежде всего, специфическим механизмом их взаимодействия с клетками живых организмов, взаимодействия с большинством биологически активных веществ, составляющих стенки клеток и ее внутреннюю часть (цитоплазму). Поскольку эти биологически активные вещества (белки, полисахариды, аминокислоты, моносахара, комплексы белков и сахаров, ферменты, ДНК и РНК) играют чрезвычайно важную роль в жизни клеток и организмов, то их модификация, вплоть до деструкции, не может не изменить функции клеток во всех видах организма целиком.

На рис. 3 показана схема взаимодействие НЧМ с живыми клетками. Этот механизм лежит в основе проявления биоцидных (антимикробных, антигрибковых, антиплесневых), противоопухолевых и токсичных свойств по отношению к здоровым клеткам.

Рисунок 3. Схема взаимодействия НЧМ с клеткой.

Если говорить о биоцидных свойствах НЧМ, то это частично выходит за рамки медицины, и мы переходим к использованию НЧМ в защите продуктов питания, их антимикробной упаковке, к защите окружающей среды, дезинфекции, защите органических материалов (текстиль, дерево) от разрушения. Биоцидность и токсичность НЧМ в том числе по отношению к раковым клеткам рассмотрим в специальной главе, а в начале коротко пройдемся по другим областям их использования в медицине.

НЧМ в лечебных средствах, контролируемо высвобождающих лекарство

НЧ могут повышать растворимость плохо растворимых лекарств, ускорять реакции, повышать специфичность действия лекарств по отношению к онкоклеткам, тем самым снижая побочные эффекты. Лекарства в наноформе проявляют большую эффективность в лечении. [8]

Основные терапевтические цели достижения в случае использования НЧ в лечебных средствах, контролируемо высвобождающих лекарство:

– Более специфическая адресная доставка и высвобождение лекарств.

– Снижение токсичности и повышения эффективности лечения.

– Повышение безопасности и биологической совместимости.

– Способствовать быстрому развитию новых направлений медицинской помощи.

Использование подобных препаратов позволяет снижать концентрацию лекарства, не снижая лечебного эффекта. Используя НЧМ, можно конструировать гибридные препараты, сочетающие в себе диагностические и лечебные свойства [9], как это схематично показано на рис. 4.

Рисунок 4. Гибридное диагностическое и лечебное свойство НЧ.

Как можно видеть, в одном препарате присутствуют «терапевтический» и «таргетивный» (попадают в цель) агенты.

Сегодня НП, НЧ и НЧМ используются в медицине для диагностики, профилактики, лечения заболеваний широкого спектра: обнаружение рака на ранних стадиях с помощью современной диагностической аппаратуры, методов, позволяющих обнаруживать локальные опухоли на клеточном уровне. Синтез лекарств адресного типа для подавления раковых клеток, использование нанороботов для лечения сверх чувствительных зубов, в восстановительной «эстетической» медицине. Сочетание НЧМ с антибиотиками дает эффект синергизма при борьбе с резистентными бактериями. Происходит очень быстрая коммерциализация продуктов на основе НЧМ. [1]

Обеззараживание и лечение ран, ожогов, язв, пролежней

Для этих целей серебро и другие металлы в различной форме (чаще всего в виде водорастворимых солей) использовали с древних времен. Сегодня применение серебра в наноформе (НЧAg) в раневых покрытиях разрешено FAD (Администрация продуктов питания и лекарств) в США. Серебросодержащие препараты разрешены для наружного использования для подавления инфекций. В 2012 году было показано, что использование НЧAg при лечении ожогов, дает лучшие результаты, чем традиционные препараты серебра (на основе AgNO₃). [11-13]

НЧAg используются в качестве покрытий на текстиле или полимерной матрице. [14,15]

В раневых покрытиях НЧМ и прежде всего, НЧAg играю роль биоцида, убивая патогенные микробы, но это способствует и более эффективному и быстрому заживлению ран, как это показано на рисунке 5. [9]

Рисунок 5. Заживляющее действие НЧAg.

Раньше было показано [1], что НЧМ биосинтезируются с помощью биополимеров, поэтому эта особенность была использована при создании антимикробных, лечебных текстильных материалов (раневых покрытий), содержащих природные или искусственные целлюлозные волокна. Целлюлоза в определённых условиях (температура, pH среды, продолжительность, концентрация водорастворимой соли металла) выступает в роли восстановителя катионов металлов. В результате на текстиле из целлюлозных волокон формируются НЧМ, которые придают текстилю антимикробные и лечебные свойства.

Антимикробный и лечебный эффект по такой же схеме можно придать текстилю из белковых волокон (шерсть, натуральный шелк), поскольку белки, как и полисахарид – целлюлоза, могут выступать в роли восстановителя и стабилизатора НЧМ. Во всех случаях использования препаратов, содержащих НЧAg для лечения ран, ожогов, язв, происходит не только подавление патогенных бактерий, но и существенное сокращение времени залечивание пораженных тканей.

Противовоспалительные свойства НЧМ. Это проверено, как на животных (дерматит), так и в клиниках на пациентах (хронический аллергический ренит), в лечении хронических язв, инициировании апастоза в воспалённых клетках.

Придание искусственным сердечным сосудам [20-23], стенкам, катетерам антимикробных свойств. Искусственные сосуды на стадии их производства покрываются составом, содержащим НЧAg. Последние не только подавляют инфекцию (антибактериальный эффект), но и способствуют формированию новой системы капилляров и сосудов, и их противотромбозному эффекту.Те же эффекты имеют место в случае покрытия сердечных стентов составом, содержащим НЧAG. Специальные препараты, содержащие НЧAg, используют для обработки поверхности катетеров различных видов во время их изготовления. В пластиковых катетерах бактерии эффективно развиваются уже в первые 72 часа использования. В случае обработанных НЧAg катетерах бактерии не развиваются.

Скрепления (лечение) переломов костей [24, 25]. При лечении (заживлении) переломов костей в месте перелома часто возникают инфекции и воспаления. Добавление к скрепляющий композиции около 1% НЧAg ингибирует образование и рост бактерий широкого спектра. На основе этого, разработаны полимерные скрепляющие материалы, содержащие НЧAG.

Материалы для стоматологии [26-28]. В полости рта проживает множество патогенных бактерий, способных активизироваться в случае стоматологических операций. Поэтому во все материалы, используемые в стоматологии, целесообразно вводить НЧAg. Выпускаются цементы, повязки и материалы, содержащие НЧAg для протезирования зубов, которые ингибируют развитие бактерии стрептококкового и других видов.

НЧМ и НЧAG в медицинской диагностике [23-31]. В основе методов диагностики с помощью НЧМ лежит использование их способности проявлять плазмонный эффект (окрашивание), зависящий от размера и формы НЧМ и диэлектрических свойств среды, в которой распределены НЧМ. Так с помощью НЧAG детектируют serum p53 в клетках головы и шеи.

Использование НЧМ в диагностике и лечении онкологических заболеваний будет рассмотрено в специальной главе.

Библиография.

1. Г.Е.Кричевский. Экологичный «зеленый» биосинтез наночастиц металлов, реальность и потенциал их использования в различных областях медицины. Часть 1. Портал НОР. http://www.rusnor.org/pubs/articles/15367.htm. Дата доступа 02.07.2017.

2. Evanoff, D. D. Synthesis and Optical Properties of Silver Nanoparticles and Arrays / D. D. Evanoff, G. Chumanov // ChemPhysChem. – 2005. Т. 6. – No 7. – С. 1221–1231.

3. A. Mohamed et al. Nanomaterials and nanotechnology for skin tissue engineering. Int. J. Burns Trauma 2(1):29–41.

4. C. Blanco-Andujar, NTK Thanh. Synthesis of nanoparticles for biomedical applications. Annual Reports Section "A" (Inorganic Chemistry), 106, 553-568.

5. L. Ge et al. Nanosilver particles in medical applications: synthesis, performance, and toxicity. Int J Nanomedicine. 2014; 9: 2399–2407.

6. H. Patel Margi, B. Desai Pratibha. Grafting of Medical Textile using Neem Leaf Extract for Production of Antimicrobial Textile. Research Journal of Recent Sciences, Vol. 3, 2014, pp. 24-29.

7. А.С. Соболев. Нанотехнологии в доставке лекарств. // Электронный ресурс, Презентация nano.msu.ru/files/basics/2012/lecture11-Sobolev.pdf. Дата доступа 02.07.2017.

8. K. Chaloupka et al. Trends in biotechnology: Use of silver and silver nanoparticles. 28(11), 2010, pp.580–588.

9. M. Mishra, P. Chauhan. Nanosilver and its Medical Implications. J. Nanomed Res. 2(5), 2015, 00039.

10. Р. И. Довнар, С. М. Смотрин. Применение серебра в медицине: исторические аспекты и современный взгляд на проблему. Журнал «Проблемы здоровья и экологии», 2011, с. 149-153.

11. S. Lu, W. Gao, H. Y. G. Construction, Application and Biosafety of Silver Nanocrystalline Chitosan Wound Dressing. Burns, Vol. 34, No. 5, August 2008, pp. 623-628.

12. M.A. Prestes et al. Wound Healing Using Ionic Silver Dressing and Nanocrystalline Silver Dressing in Rats. Acta Cir. Bras. 27 (11), pp.761-767.

13. J. Tian. Topical delivery of silver nanoparticles promotes wound healing. Chem. Med. Chem. 2007 Jan; 2(1), pp. 129-36.

14. M.D.Balakumaran. In vitro biological properties and characterization of nanosilver coated cotton fabrics – An application for antimicrobial textile finishing. International Biodeterioration & Biodegradation, Volume 107, February 2016, pp. 48-55.

15. M. H. El-Rafie, T. I. Shaheen, A. A. Mohamed, and A. Hebeish. Bio-synthesis and applications of silver nanoparticles onto cotton fabrics. Carbohydrate Polymers, vol. 90, no. 2, 2012, pp. 915–920.

16. Г.Е.Кричевский, Д.Гафурова. Заявка на изобретение…

17. R.G. Sibbald et al. Bacteriology, inflammation, and healing: a study of nanocrystallinc silver dressings in chronic venous leg ulcers. Advances in Skin & Wound Care. 20 (10). 2007. pp 549-558.

18. S.H. Shin, M.K. Ye. The Effect of Nano-Silver on Allergic Rhinitis Model in Mice. Clin. Exp. Otorhinolaryngol. 2012 Dec; 5(4): 222–227.

19. P.M. Castillo et al. Tiopronin monolayer-protected silver nanoparticles modulate IL-6 secretion mediated by Toll-like receptor ligands. Nanomedicine (Lond). 2008 Oct; 3(5), pp. 627-35.

20. W.R. Jamieson et al. Seven-year results with the St Jude Medical Silzone mechanical prosthesis. J. Thome Cardiovasc Surg. 137 (2009): pp.1109-1115.

21. M. Andara et al. Hemocompatibility of diamond like carbon-metal composite thin films. Diamond & Related Materials, 15, pp.1941-1948.

22. P. Lackner et al. Efficacy of silver nanoparticles-impregnated external ventricular drain catheters in patients with acute occlusive hydrocephalus. Neurocrit Care. 2008; 8(3), pp. 360-365.

23. J. Fu. Construction of antibacterial multilayer films containing nanosilver via layer-by-layer assembly of heparin and chitosan-silver ions complex. J. Biomed. Mater. Res. A. 2006, Dec 1; 79(3), pp.665-674.

24. V. Alt. An in vitro assessment of the antibacterial properties and cytotoxicity of nanoparticulate silver bone cement. Biomaterials. 2004 Aug;25(18), pp. 4383-4391.

25. K.S. Morley. Synthesis and characterisation of advanced UHMWPE/silver nanocomposites for biomedical applications. European Polymer Journal. Vol. 43, Issue 2, February 2007, pp. 307-314.

26. K. Yoshida et al. Antibacterial activity of resin composites with silver-containing materials. Eur. J. Oral. Sci., 1999, Aug, 107(4), pp. 290-296.

27. К. Yamamoto, S. Ohashi, M. Aono, T. Kokubo, I. Yamada, J. Yamauchi. Antibacterial activity of silver ions implanted in SiO₂ filler on oral streptococci, Dent. Mater. 12 (4), 1996, pp.227-229.

28. Magalhães, A.P.R., et al.: Nanosilver application in dental cements. ISRN Nanotech. 2012, pp. 1-6.

29. A.J. Haes, R.P. Van Duyne. A nanoscale optical biosensor: Sensitivity and selectivity of an approach based on the localized surface plasmon resonance spectroscopy of triangular silver nanoparticles. Journal of the American Chemical Society. 2002;124, pp.10596-10604.

30. W. Zhou. A label-free biosensor based on silver nanoparticles array for clinical detection of serum p53 in head and neck squamous cell carcinoma. Int. J. Nanomedicine. 2011;6, pp.381-386.

31. С. Loo et al. Immunotargeted nanoshells for integrated cancer imaging and therapy. Nano Lett. 5(4), (2005), pp. 709-711.